手性螺環(huán)膦酸催化對(duì)映選擇性Baeyer-Villiger氧化構(gòu)建前列腺素家族化合物通用關(guān)鍵中間體
前列腺素是一類存在于機(jī)體的內(nèi)源性化合物，它對(duì)內(nèi)分泌、生殖、消化、心腦血管及神經(jīng)系統(tǒng)等具有廣泛的生理作用。目前已上市的具有不同臨床用途的前列腺素類藥物達(dá)25種，如前列地爾(心血管一線用藥)、依前列醇(肺動(dòng)脈高壓一線用藥)、 拉坦前列腺素(抗青光眼一線用藥)等。但前列腺素天然來(lái)源少，體內(nèi)代謝迅速，化學(xué)合成顯得尤為重要。其合成核心是構(gòu)筑具有四個(gè)相鄰立體中心的手性內(nèi)酯（Corey內(nèi)酯），國(guó)內(nèi)外普遍采用以化學(xué)拆分為關(guān)鍵步驟的Corey內(nèi)酯生產(chǎn)工藝，最多只能獲得50%所需要的手性產(chǎn)物，50%為工業(yè)廢棄物。
近期，復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系陳芬兒和彭海輝團(tuán)隊(duì)基于手性螺環(huán)膦酸催化不對(duì)稱Baeyer-Villiger（B-V）氧化，實(shí)現(xiàn)了高立體選擇性精準(zhǔn)控制，發(fā)展了無(wú)過(guò)渡金屬參與的、綠色環(huán)保且高效實(shí)用的不對(duì)稱氧化反應(yīng)，構(gòu)建了一系列具有重要生理活性的手性內(nèi)酯。并利用該方法學(xué)合成了前列腺素的關(guān)鍵手性內(nèi)酯中間體，實(shí)現(xiàn)了前列腺素家族所有化合物的通用不對(duì)全合成。該研究成果以“Access to a Key Building Block for the Prostaglandin Family via Stereocontrolled Organocatalytic Baeyer–Villiger Oxidation”為題在線發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊Angew. Chem. Int. Ed.（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 9923-9927）。
該研究的關(guān)鍵在于如何實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性B-V氧化，作者巧妙的設(shè)計(jì)了氯代環(huán)丁酮底物，通過(guò)手性螺環(huán)膦酸對(duì)環(huán)丁酮與雙氧水的協(xié)同活化作用，有效的控制了反應(yīng)中Criegee中間體的構(gòu)象，實(shí)現(xiàn)了高的手性識(shí)別和手性誘導(dǎo)得到高對(duì)映選擇性。同時(shí)，氯代環(huán)丁酮底物可抑止非正常內(nèi)酯的生成，實(shí)現(xiàn)動(dòng)力學(xué)拆分相應(yīng)的正常手性內(nèi)內(nèi)酯和非正常內(nèi)酯。另外，氯代內(nèi)酯很容易還原脫氯得到手性內(nèi)酯，生成的非正常內(nèi)酯溶解于水中轉(zhuǎn)化成環(huán)戊烯二酸，易溶于水，給后處理帶來(lái)了便利。
該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（21801042）、上海市“浦江人才”計(jì)劃（18PJ1401400）以及復(fù)旦大學(xué)的資助。論文作者為復(fù)旦大學(xué)竺科杰、胡莎和劉敏杰，陳芬兒院士與彭海輝青年研究員為該論文的共同通訊作者。
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