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分子醫(yī)學研究所肖瑞平課題組發(fā)現(xiàn)異源二聚體（β2AR/5-HT2BR）介導心臟保護

近日，分子醫(yī)學研究所肖瑞平課題組報道了β2腎上腺素受體（β2AR）介導心臟保護的新機制。他們的研究發(fā)現(xiàn)β2AR與5-HT2BR（五羥色胺受體2B亞型）形成異源二聚體，激活β2-AR的Gi-Akt信號通路，產(chǎn)生心臟保護作用。合作研發(fā)的小分子新藥MNF能夠顯著促進β2AR與5-HT2BR的異源二聚化，為心臟保護提供新的候選藥物。該項研究成果在Circulation Research雜志發(fā)表，題目為“Heterodimerization with 5-HT2BR Is Indispensable for β2AR-mediated Cardioprotection”(CIRCRESAHA.120.317011,? https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.317011）。

β2AR是一種經(jīng)典的七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），肖瑞平教授數(shù)十年的研究揭示β2AR在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮多重生理病理作用。特別是β2AR既能夠與Gs蛋白偶聯(lián)，又能夠與Gi蛋白偶聯(lián)，β2AR激動劑具有很強的保護心臟、避免心力衰竭的作用。本研究利用小鼠在體心臟和培養(yǎng)的心肌細胞，發(fā)現(xiàn)MNF對阿霉素（Dox）、氧化應(yīng)激和缺血/再灌等引起的心臟損傷具有明顯的保護作用。其中Dox是一種臨床廣泛應(yīng)用的廣譜抗癌藥，但也會引起嚴重的不可逆的心臟毒性，造成心肌病和心力衰竭。而MNF能很好地保護心臟不產(chǎn)生Dox相關(guān)的損傷。機制上，MNF或另一種β2AR激動劑Zinterol可以通過與β2AR結(jié)合，進而顯著促進β2AR與5-HT2BR的異二聚化，而5-HT2BR和β2AR異二聚體的上調(diào)增強了β2AR刺激的Gi/Akt/eNOS信號和心臟保護作用，而5-HT2BR的敲低或藥理學抑制減弱了β2AR刺激的Gi信號和心臟保護作用。

綜上所述，本項工作不僅發(fā)現(xiàn)了β2AR介導心臟保護的新機制，即β2AR/5-HT2BR異源二聚體介導的Gi/Akt/eNOS信號的活化，而且為有效對抗癌癥化療藥物的心臟毒副作用提供了新靶點和新策略。

北京大學分子醫(yī)學研究所肖瑞平教授課題組博士后宋穎擔任該論文第一作者，張巖研究員和胡耀豪副教授擔任論文共同通訊作者。合作者包括北京大學生命科學學院李毓龍教授和華中科技大學生命科學與技術(shù)學院劉劍峰教授。該工作得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、北京市科委和北京市自然科學基金委的支持。

MNF通過與β2AR結(jié)合，促進β2AR與5-HT2BR的異二聚化，進而增強了β2AR刺激的Gi-Akt-eNOS信號，從而對阿霉素（Dox）、氧化應(yīng)激和缺血/再灌等引起的心臟損傷具有明顯的保護作用。