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活性氧介導(dǎo)的MG53自分泌與心肌保護(hù)

----分子醫(yī)學(xué)研究所肖瑞平課題組發(fā)現(xiàn)活性氧介導(dǎo)心臟保護(hù)的新機(jī)制

近日，分子醫(yī)學(xué)研究所肖瑞平課題組報(bào)道了活性氧介導(dǎo)心臟保護(hù)的新機(jī)制。發(fā)現(xiàn)在心臟缺血預(yù)適應(yīng)過程中，心肌細(xì)胞活性氧水平增加，激活蛋白激酶C-δ（PKC-δ），誘導(dǎo)MG53蛋白分泌，介導(dǎo)心臟保護(hù)作用，從而為缺血性心臟病的防治提供了新策略。該項(xiàng)研究成果在Circulation雜志發(fā)表，題目為“Cardiac Ischemic Preconditioning Promotes MG53 Secretion Through H2O2-Activated Protein Kinase C-δ Signaling” (Circulation.2020;142:1077, https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044998）。

心血管疾病嚴(yán)重威脅人類健康，缺血性心臟病是目前影響人類壽命最主要的原因，其發(fā)病率和死亡率逐年攀升，現(xiàn)已成為全球“頭號(hào)殺手”。如何保護(hù)心臟，如何在心臟損傷情況下減少心肌細(xì)胞死亡，是目前醫(yī)學(xué)研究面臨的重要問題?；钚匝跏羌?xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)分子，在多種生理和病生理過程中都發(fā)揮重要作用。很多報(bào)道顯示，適量的活性氧能夠產(chǎn)生心臟保護(hù)作用，但是對(duì)其中的分子機(jī)制還不是十分明了。

MG53又稱為TRIM72，主要表達(dá)在心肌和骨骼肌中。肖瑞平教授的十多年的系列工作證實(shí)MG53在心血管和代謝疾病中發(fā)揮多重生理病理作用（Circulation. 2010, 121: 2565; Cardiovasc Res. 2011, 91:108; Nature. 2013, 494:375; Circulation. 2015, 131: 795; Circulation. 2019, 139: 901）。缺血預(yù)適應(yīng)是一種通過數(shù)次短暫、無創(chuàng)傷的心臟缺血和再灌注過程，對(duì)后續(xù)長時(shí)間、致命的心臟缺血產(chǎn)生保護(hù)作用的現(xiàn)象，是目前已知的最強(qiáng)大的心臟內(nèi)源保護(hù)機(jī)制之一。

在本研究中，肖瑞平課題組利用新生大鼠心肌細(xì)胞、大鼠和小鼠離體灌流的心臟或是在體大鼠心臟等模型，證明缺血預(yù)適應(yīng)刺激能夠在不引起心臟損傷的情況下，促進(jìn)MG53蛋白的分泌。分泌過程依賴心臟釋放的H2O2（細(xì)胞中最豐富和穩(wěn)定的活性氧類型）適度增加，H2O2通過介導(dǎo)PKC-δ的311位酪氨酸磷酸化激活進(jìn)一步誘導(dǎo)MG53的分泌。分泌的MG53反過來又能參與到缺血預(yù)適應(yīng)介導(dǎo)的心臟保護(hù)作用（圖1）。即使在沒有缺血預(yù)適應(yīng)的情況下，外源給予MG53重組蛋白仍能夠保護(hù)心臟抵抗缺血再灌注損傷。

進(jìn)一步，在胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的人的心肌細(xì)胞中，適度的氧化應(yīng)激也能引起MG53分泌，并對(duì)心肌細(xì)胞的損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，從而證實(shí)了人心臟中MG53蛋白的保護(hù)功能。

綜上所述，肖瑞平教授課題組發(fā)現(xiàn)了在動(dòng)物和人的心肌細(xì)胞中都發(fā)揮重要作用的“H2O2/PKC-δ/MG53分泌/心臟保護(hù)”信號(hào)通路，為把MG53應(yīng)用于臨床對(duì)心臟缺血損傷的保護(hù)進(jìn)一步夯實(shí)了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，也為缺血性心臟病的防治提供了新靶點(diǎn)與新機(jī)制。

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所博士研究生山丹和郭寺樂擔(dān)任該論文共同第一作者，肖瑞平教授、張巖副研究員和曹春梅研究員（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科）擔(dān)任論文共同通訊作者。該工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、北京市科委和北京市自然科學(xué)基金委的支持。

圖1.缺血預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)MG53蛋白分泌保護(hù)心臟

心臟缺血預(yù)適應(yīng)（或氧化應(yīng)激刺激）引起心肌釋放H2O2增加，促進(jìn)PKC-δ的311位酪氨酸磷酸化并激活誘導(dǎo)內(nèi)源MG53分泌，分泌的MG53與內(nèi)源MG53相似發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

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