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《Nature Cell Biology》：北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所張巖和肖瑞平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)心臟DNA損傷和心力衰竭的新機(jī)制?

2019年9月3日，國際知名學(xué)術(shù)期刊《Nature Cell Biology》以長文形式在線發(fā)表北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所張巖、肖瑞平團(tuán)隊(duì)題為“CaMKII-δ9 promotes cardiomyopathy through disrupting UBE2T-dependent DNA repair”的研究成果（https://www.nature.com/articles/s41556-019-0380-8）。該研究發(fā)現(xiàn)人類心臟中最主要的鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin protein kinase II, CaMKII）亞型CaMKII-?9通過損害范可尼貧血（Fanconi anemia，FA）通路依賴的DNA修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致心肌細(xì)胞DNA損傷聚集和基因組不穩(wěn)定，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞死亡以及后續(xù)的心力衰竭等心血管疾病。

成年哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，增殖能力非常有限，而很多外界刺激以及細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物等都會(huì)引起心肌細(xì)胞DNA損傷，如果損傷的DNA不能得到有效修復(fù)，會(huì)引起DNA損傷的積累和基因組穩(wěn)定性下降，進(jìn)而造成心肌細(xì)胞死亡和多種心血管疾病。然而，目前對心肌細(xì)胞DNA損傷修復(fù)的調(diào)節(jié)機(jī)制還知之甚少。

張巖和肖瑞平團(tuán)隊(duì)的工作利用第三代測序和絕對定量質(zhì)譜技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)人類心臟中最主要的CaMKII-?的可變剪切體是CaMKII-?9亞型，而不是以前廣泛認(rèn)為的?2和?3。利用病人心臟樣本、人誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞、以及多種大、小鼠心臟損傷模型，他們發(fā)現(xiàn)在心臟病理情況下，CaMKII-?9表達(dá)增加，直接結(jié)合并磷酸化FA通路唯一的泛素耦聯(lián)酶E2T（Ubiquitin-conjugating enzyme E2T, UBE2T），并造成該蛋白的降解，從而損害FA通路的DNA修復(fù)功能，引起心臟DNA損傷和心肌細(xì)胞的死亡，進(jìn)而引發(fā)心肌病和心力衰竭。CaMKII-?9特有的肽段是其特異性結(jié)合并降解UBE2T的基礎(chǔ)，而其他常見的CaMKII-?可變剪切體，包括?1，?2和?3，均不具備上述調(diào)控功能。

此工作首次揭示了一種全新的CaMKII-?9依賴的心肌細(xì)胞DNA損傷和修復(fù)機(jī)制，及其在心肌細(xì)胞死亡，心肌病和心力衰竭等重大疾病中的作用。研究提示，通過抑制該調(diào)控通路的過度激化，可為包括心臟缺血、惡性重構(gòu)和心力衰竭等重大心血管疾病的預(yù)防和治療提供新途徑。

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所張茂博士為該論文的第一作者，張巖副研究員為論文的通訊作者，肖瑞平教授為資深作者。北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所李川昀教授和胡新立副研究員、阜外醫(yī)院宋云虎教授、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）秦鈞教授和安貞醫(yī)院蘭峰教授，及他們的研究團(tuán)隊(duì)為該工作提供了大力支持。該項(xiàng)研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、北京市生命科學(xué)前沿創(chuàng)新培育項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、生物膜與膜生物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。

圖注：CaMKII-?9調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞DNA損傷和細(xì)胞死亡的機(jī)制。當(dāng)心肌細(xì)胞受損傷時(shí)，CaMKII-?9上調(diào)，促進(jìn)UBE2T的磷酸化和降解，導(dǎo)致DNA修復(fù)障礙、DNA損傷的富集和基因組的不穩(wěn)定，最終引起心肌細(xì)胞死亡。

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