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2019年6月21日，分子醫(yī)學(xué)研究所汪陽明研究組與胡新立以及清華大學(xué)那潔實(shí)驗(yàn)室合作在PLOS Biology在線發(fā)表最新研究成果“DPPA2/4 and SUMO E3 ligase PIAS4 opposingly regulate zygotic transcriptional program”。該研究發(fā)現(xiàn)PIAS4及SUMO2修飾是受精卵基因組激活以及體外全能樣干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的屏障。

（鏈接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000324）

SUMO2 E3連接酶PIAS4及類泛素化修飾是受精卵基因組激活和全能樣干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的屏障

生命究竟從何時(shí)開始？很多人認(rèn)為是精子與卵子結(jié)合的那一刻。然而，一個(gè)生命真正擁有個(gè)性的時(shí)刻，卻是直到啟動承繼于父母親的基因組轉(zhuǎn)錄才開始，這一刻被稱為受精卵基因組激活(Zygotic Genome Activation, ZGA)期，有時(shí)也稱為合子基因組激活期。ZGA在小鼠中發(fā)生于受精卵分裂成為兩個(gè)細(xì)胞時(shí)（2細(xì)胞期），在人中則發(fā)生于4細(xì)胞至8細(xì)胞期。這一時(shí)期的一個(gè)主要特征是基因組大范圍的轉(zhuǎn)錄激活，包括那些在成體細(xì)胞中可能有害的重復(fù)序列，如LINE1和ERV逆轉(zhuǎn)座子。ZGA對于胚胎的正常發(fā)育至關(guān)重要，但是迄今為止，控制這一過程的分子機(jī)制仍然迷霧重重。有意思的是，體外培養(yǎng)的胚胎干細(xì)胞中會有大約1%的細(xì)胞激活ERV逆轉(zhuǎn)座子及部分ZGA時(shí)期特異表達(dá)基因的轉(zhuǎn)錄，這些細(xì)胞被稱為 “全能樣干細(xì)胞”或“2細(xì)胞樣干細(xì)胞”。由于與2細(xì)胞期的胚胎共享部分轉(zhuǎn)錄程序，且比胚胎更容易培養(yǎng)和操作，2細(xì)胞樣干細(xì)胞近年來被用作模型解析ZGA的分子機(jī)制。

汪陽明實(shí)驗(yàn)室通過研究胚胎干細(xì)胞向2細(xì)胞樣干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程，鑒定得到了一個(gè)類泛素蛋白SUMO2 E3連接酶PIAS4，它可以強(qiáng)烈地抑制胚胎干細(xì)胞向2細(xì)胞樣干細(xì)胞轉(zhuǎn)化。通過SUMO2免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)他們鑒定出了92個(gè)PIAS4的潛在蛋白底物，接著利用CRISPRi技術(shù)對這些基因分別進(jìn)行了敲低，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)參與調(diào)控2細(xì)胞樣干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因子。其中轉(zhuǎn)錄因子DPPA2可以促進(jìn)2細(xì)胞樣干細(xì)胞轉(zhuǎn)化，但是PIAS4介導(dǎo)的SUMO2修飾使其由激活因子轉(zhuǎn)變成了一個(gè)強(qiáng)烈的抑制因子；這也就解釋了為什么PIAS4蛋白在2細(xì)胞樣干細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，因?yàn)?/span>唯有如此才能釋放DPPA2的激活功能。更有意思的是，他們的發(fā)現(xiàn)在受精卵發(fā)育過程中得到了驗(yàn)證。PIAS4的表達(dá)在受精卵進(jìn)入2細(xì)胞期時(shí)顯著下降，DPPA2的表達(dá)則顯著上升，并且在受精卵中注射PIAS4或者SUMO2-DPPA2融合蛋白會嚴(yán)重?fù)p害胚胎的發(fā)育，致使大量胚胎停滯在2細(xì)胞期。由此他們得到結(jié)論，PIAS4以及由其催化生成的帶有SUMO2修飾的DPPA2可能是ZGA激活過程中的屏障，移除這些屏障對于激活ZGA至關(guān)重要。本研究首次發(fā)現(xiàn)類泛素蛋白SUMO修飾在ZGA過程中有潛在重要功能。

北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所2012級博士生閆躍龍和前沿交叉學(xué)院2014級博士生張超為該論文共同第一作者，郝菁等為本論文做出重要貢獻(xiàn)。北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所胡新立、王雪連協(xié)助執(zhí)行小鼠胚胎RNA注射實(shí)驗(yàn)，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院那潔實(shí)驗(yàn)室明佳協(xié)助執(zhí)行小鼠胚胎嵌合實(shí)驗(yàn)。中國科學(xué)院陸發(fā)隆研究員與清華大學(xué)頡偉研究員為本論文提供了寶貴意見。該研究由國家自然科學(xué)基金委和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化研究”試點(diǎn)專項(xiàng)資助。

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