?何愛彬研究組揭示心肌細(xì)胞核小體更新機(jī)制
2019年5月20日,北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所,北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心研究員何愛彬研究組與分子醫(yī)學(xué)研究所李川昀研究組合作在《Circulation Research》雜志在線發(fā)表題為“Replication-independent histone turnover underlines the epigenetic homeostasis in adult heart”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)與不增殖成體心肌細(xì)胞的較長壽命相比,復(fù)制非依賴型的核小體更新較快;該機(jī)制可控制調(diào)控區(qū)域的組蛋白乙?;揎?/span>水平,對(duì)心臟功能穩(wěn)態(tài)起重要作用。這一成果為理解心臟中的表觀遺傳調(diào)控及心臟疾病的治療提供了理論基礎(chǔ)。(原文鏈接:https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.118.314366)。?
在真核生物中,DNA纏繞在組蛋白八聚體上形成核小體。但核小體與DNA的結(jié)合并非一成不變的,而是會(huì)經(jīng)歷動(dòng)態(tài)的組裝和解聚過程(核小體/組蛋白更新),這一過程可以為調(diào)控因子提供接近并結(jié)合DNA的機(jī)會(huì)。DNA的復(fù)制伴隨著具有特定修飾的組蛋白的解聚和組裝,其中包含新合成的組蛋白修飾準(zhǔn)確復(fù)制到子代細(xì)胞。因此之前研究組蛋白更新對(duì)表觀遺傳穩(wěn)態(tài)的精確調(diào)控必定會(huì)受到DNA復(fù)制伴隨的被動(dòng)組蛋白稀釋(passive dilution of histone marks)的干擾。?
該論文巧妙地選用幾乎不增殖的小鼠成體心肌細(xì)胞為研究對(duì)象,運(yùn)用H2B-GFP脈沖追蹤實(shí)驗(yàn),對(duì)復(fù)制非依賴型組蛋白更新的功能及調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了探究。此方法在避免了DNA復(fù)制影響的同時(shí),實(shí)現(xiàn)了在體、全基因組水平的組蛋白更新研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞中組蛋白快速更新區(qū)域富集了活躍轉(zhuǎn)錄的基因及順式調(diào)控元件。進(jìn)一步,以增強(qiáng)子為研究對(duì)象,該研究闡明了染色質(zhì)修飾因子EED可通過與染色質(zhì)重塑因子BRG1相互作用,來調(diào)節(jié)組蛋白更新速率,進(jìn)而改變H3K27ac修飾水平,影響增強(qiáng)子的活性。這些研究成果對(duì)于理解哺乳動(dòng)物正常組織中表觀遺傳環(huán)境的維持及動(dòng)態(tài)調(diào)控具有重要的意義。
北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所博士生李玉梅、艾珊珊及生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生余先紅擔(dān)任論文共同第一作者。分子醫(yī)學(xué)研究所的何愛彬研究員、李川昀研究員為本文的通訊作者。該研究獲得了科技部干細(xì)胞專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委的和生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
EED調(diào)控復(fù)制非依賴型組蛋白更新速率的模式圖
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