李川昀課題組提出人類外顯子起源的“核小體標(biāo)記”假說閱讀次數(shù)：
李川昀課題組提出人類外顯子起源的“核小體標(biāo)記”假說
人類外顯子起源的“核小體標(biāo)記”假說
（圖中紅框所示為核小體，左側(cè)示意圖來源http://visembryo.com）
在真核生物中，基因組DNA猶如一根長線，緊密地纏繞在大量組蛋白八聚體“線軸”上，形成核小體結(jié)構(gòu)（nucleosome）。已有研究發(fā)現(xiàn)核小體在染色體上并非均勻分布。然而，該分布特征是否具有位置特異性，是否在組織與物種間可比，以及是否會發(fā)揮長時程、跨物種的調(diào)控作用，進(jìn)而編碼物種特有的性狀，仍然是該領(lǐng)域亟待解決的難題。
近日，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所李川昀課題組與何愛彬課題組合作，在全基因組水平對多物種、多組織的核小體分布譜與基因轉(zhuǎn)錄譜進(jìn)行了精確測定，發(fā)現(xiàn)核小體的分布特征在組織、物種間高度保守，并揭示該分布特征對人類外顯子形成（exonization）具有促進(jìn)作用。題為“Human Exonization through Differential Nucleosome Occupancy”的研究論文在國際知名學(xué)術(shù)期刊《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表（https://doi.org/10.1073/PNAS.1802561115）。
研究首先運(yùn)用高通量核小體占位譜技術(shù)（MNase-seq），對人、恒河猴、樹鼩、小鼠、豬五個物種中多個組織的核小體分布譜進(jìn)行了精確測定，發(fā)現(xiàn)核小體的染色體分布在組織、物種間高度保守。這一發(fā)現(xiàn)提示核小體分布可能在長時程演化事件中發(fā)揮穩(wěn)定的調(diào)控作用。在物種演化歷程中，新基因、新外顯子的形成，是產(chǎn)生物種特有性狀的重要分子基礎(chǔ)。那么，這些長期穩(wěn)定存在的核小體的分布特征，有沒有可能在這些長時程演化事件中發(fā)揮作用呢？
事實上，已有研究發(fā)現(xiàn)，核小體富集結(jié)合在外顯子區(qū)域，提示其對外顯子形成具有潛在的調(diào)控作用。然而，核小體同樣傾向于結(jié)合具有高GC含量、低AT含量的基因組區(qū)域，而外顯子恰恰屬于這類區(qū)域。那么，該富集現(xiàn)象是否僅僅反映了外顯子起源后的一種被動的、非功能性的結(jié)合？這一問題很難用傳統(tǒng)的實驗方法解決。
那么，有沒有可能通過推斷外顯子產(chǎn)生的時間，以及核小體富集結(jié)合現(xiàn)象出現(xiàn)的時間，并通過比較二者出現(xiàn)的先后順序，對核小體在外顯子起源中的作用進(jìn)行推演呢？沿用這一思路，該研究通過準(zhǔn)確測定多物種基因轉(zhuǎn)錄譜，鑒定得到279例在人類新近起源的外顯子：這些外顯子在其他物種中尚未形成。有趣的是，在這些外顯子的“前體”區(qū)域，雖然外顯子尚未形成，但核小體已經(jīng)傾向于富集結(jié)合這些區(qū)域。這一研究表明，核小體富集結(jié)合的區(qū)域是新外顯子形成的溫床，可能在外顯子起源中發(fā)揮主動的調(diào)控作用。進(jìn)一步的分子演化推演表明，這些被核小體“標(biāo)記”的區(qū)域可能通過定向改變堿基突變率，促成了利于外顯子形成的序列特征。
該研究首次提出人類外顯子起源的“核小體標(biāo)記”假說，對理解核小體的生物學(xué)功能、人類特有基因與調(diào)控的形成，以及真核生物剪切系統(tǒng)的形成與演化具有重要意義。
北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所博士生李玉梅、李晨擔(dān)任論文共同第一作者，李川昀研究員、何愛彬研究員擔(dān)任論文通訊作者，李書嫻、彭琪、安妮參與了部分工作。本項研究受到國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金、中組部“萬人計劃”青年拔尖人才等經(jīng)費(fèi)支持。
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