北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所汪陽明研究組在miRNA調(diào)控胚胎干細(xì)胞的分子機(jī)制研究獲得新進(jìn)展閱讀次數(shù)：
2018年5月7日歐洲分子生物學(xué)組織旗下學(xué)術(shù)期刊EMBO Reports在線發(fā)表了北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所汪陽明研究組的最新研究成果“Opposing roles of miR-294 and MBNL1/2 in shaping the gene regulatory network of embryonic stem cells”。該論文揭示了微小核糖核酸（miRNA）與可變剪接因子之間的相互作用調(diào)控胚胎干細(xì)胞自我更新和分化的重要功能。（鏈接：http://embor.embopress.org/content/early/2018/05/07/embr.201745657）
胚胎干細(xì)胞具有無限自我更新和廣譜分化為所有體細(xì)胞的能力，因此可以為修復(fù)和替換壞死組織提供大量的細(xì)胞材質(zhì)，在再生醫(yī)學(xué)方面具有巨大的應(yīng)用前景。理解調(diào)控胚胎干細(xì)胞自我更新和分化過程的分子機(jī)制，對(duì)于促成其最終的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，基因的可變剪接，即同一個(gè)基因選擇不同信息片段組裝表達(dá)出不同蛋白質(zhì)產(chǎn)物的現(xiàn)象，在胚胎干細(xì)胞中具有重要的調(diào)控作用。如轉(zhuǎn)錄因子Foxp1有兩種剪接產(chǎn)物，其中一種在干細(xì)胞中特異表達(dá)，幫助維持胚胎干細(xì)胞的干性，而另一種在分化細(xì)胞中表達(dá)，促進(jìn)分化相關(guān)基因的表達(dá)。然而，一個(gè)目前尚未解決的關(guān)鍵問題是，胚胎干細(xì)胞特有的可變剪接是如何被調(diào)控的？
汪陽明等人的研究發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸在胚胎干細(xì)胞中調(diào)控近六百個(gè)可變剪接事件，其中大部分是由微小核糖核酸miR-294所調(diào)控，包括Foxp1的可變剪接。 結(jié)合RNA干擾和高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，miR-294主要通過抑制可變剪接因子Muscle blind-like 蛋白（Mbnl1/2）的表達(dá)來起作用。有趣的是，分化過程中，Muscle blind-like蛋白反過來結(jié)合并上調(diào)一些miR-294的關(guān)鍵靶標(biāo)基因，從而拮抗miR-294對(duì)胚胎干細(xì)胞增殖、凋亡及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等過程的控制作用，形成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。該研究的另一個(gè)亮點(diǎn)在于揭示了miRNA對(duì)于其靶標(biāo)的調(diào)控可以在多個(gè)層次協(xié)同進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)miR-294通過調(diào)控染色質(zhì)修飾和轉(zhuǎn)錄后降解的雙重機(jī)制協(xié)同抑制Mbnl1/2基因的表達(dá)，以及通過調(diào)控可變剪接和降解的方式抑制在干細(xì)胞糖酵解代謝中有重要功能的Mbd2長(zhǎng)異構(gòu)體mRNA的表達(dá)。說明不同于以往的認(rèn)知，miRNA對(duì)于部分靶標(biāo)的調(diào)控可以是極其顯著且嚴(yán)格的?？偨Y(jié)起來，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在胚胎干細(xì)胞中，miRNA和可變剪接因子及其網(wǎng)絡(luò)有深入而復(fù)雜的相互作用，這些相互作用塑造了胚胎干細(xì)胞自我更新和分化過程中的基因表達(dá)譜，使得相關(guān)生物學(xué)過程協(xié)調(diào)進(jìn)行，不出差錯(cuò)。本研究成果對(duì)于研究miRNA調(diào)控、干細(xì)胞命運(yùn)決定和發(fā)育有重要啟示。
miR-294與Mbnl1/2相互拮抗調(diào)控胚胎干細(xì)胞自我更新和分化過程
北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所2013級(jí)博士生吳達(dá)仁和顧凱麗是本文的共同第一作者，中科院上海生化與細(xì)胞所惠靜毅研究員與分子醫(yī)學(xué)研究所汪陽明研究員為該論文的共同通訊作者。該研究工作由國家自然科學(xué)基金委和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞與轉(zhuǎn)化研究”試點(diǎn)專項(xiàng)資助。
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