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內(nèi)皮細(xì)胞Weibel palade小體（WP小體）的分泌是血管損傷防御反應(yīng)的重要機(jī)制之一，揭示其分子調(diào)控機(jī)制對了解血栓與止血、炎癥與穩(wěn)態(tài)等關(guān)鍵病理生理過程具有重要意義。近日，國際知名學(xué)術(shù)期刊Blood在線報(bào)道了北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所羅金才課題組的最新發(fā)現(xiàn)，揭示非肌細(xì)胞型肌球蛋白Myosin II調(diào)控WP小體分泌的新機(jī)制。論文題目為“Myosin IIa is critical for cAMP-mediated endothelial secretion of von Willebrand factor”。
??? WP小體是血管內(nèi)皮細(xì)胞中的重要囊泡，其中包含了多種凝血和炎癥相關(guān)因子，如von Willebrand因子（VWF）等。羅金才課題組今年早些時(shí)候在Nature Communications上報(bào)道了細(xì)胞粘附斑分子Zyxin是一個(gè)全新的內(nèi)皮分泌調(diào)控分子。在本研究中，他們通過結(jié)合蛋白組學(xué)發(fā)現(xiàn)Myosin IIa是其最強(qiáng)的結(jié)合蛋白。運(yùn)用原代培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，下調(diào)Myosin IIa基因表達(dá)可以顯著抑制cAMP激動(dòng)劑引起的VWF分泌。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮Myosin IIa敲除后小鼠呈現(xiàn)出血時(shí)間延長、血栓形成減慢等表型。有意思的是，下調(diào)Myosin IIa基因表達(dá)嚴(yán)重干擾了成熟WP小體在細(xì)內(nèi)的正常外周分布。運(yùn)用最新發(fā)展的活細(xì)胞超高分辨率成像技術(shù)，結(jié)合藥理學(xué)方法，羅金才組發(fā)現(xiàn)Myosin IIa對WP小體分泌起著變阻器樣調(diào)控模式: 在靜息狀態(tài)下，Myosin IIa通過絲氨基酸1943（S1943）的磷酸化保持低水平活性，維持成熟WP小體的外周定位；受到刺激后，進(jìn)一步使絲氨基酸1916（S1916）也發(fā)生磷酸化，促進(jìn)與Zyxin蛋白結(jié)合，共同調(diào)節(jié)膜下微絲分子網(wǎng)絡(luò)與囊泡的相互作用。Myosin IIa的新調(diào)控模式便于對WP小體囊泡轉(zhuǎn)位與分泌過程進(jìn)行時(shí)間與空間上的精準(zhǔn)調(diào)控（如下圖所示）。綜上所述，本研究不僅為出血及血栓、炎癥等關(guān)聯(lián)疾病的防治提供潛在的分子靶標(biāo)，而且還揭示了可能具普遍意義的細(xì)胞囊泡分泌調(diào)控新模式。
??? 北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所的羅金才教授為該課題的通訊作者。本研究中超高分辨率成像部分的實(shí)驗(yàn)是在北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所細(xì)胞分泌與代謝研究室陳良怡教授指導(dǎo)下完成的。分子醫(yī)學(xué)研究所博士生李品和魏國琴為該項(xiàng)工作的第一作者。該研究獲得自然科學(xué)基金委國家自然科學(xué)基金與科技部973計(jì)劃的支持。

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