一種可特異性誘導(dǎo)Tau蛋白泛素化繼而被降解的新型分子
清華大學(xué)化學(xué)系李艷梅、陳永湘研究組在最新一期Cell子刊Cell Chemical Biology（Vol. 23 Iss. 4, Page 453-461, April 21, 2016）上發(fā)表題為“Specific Knockdown of Endogenous Tau Protein by Peptide-directed Ubiquitin-proteasome Degradation”的論文，并被選為封面文章。此論文開發(fā)了一種能特異性誘導(dǎo)Tau蛋白發(fā)生多聚泛素化修飾繼而被蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng)降解的新型分子，為阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease, AD）為代表的Tau分子病提供了一種新的潛在的治療策略。
阿爾茲海默癥、額顳葉癡呆、進(jìn)行性核上麻痹、皮克病等20多種退行性疾病，都與細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的異常聚集或表達(dá)失調(diào)有關(guān)，統(tǒng)稱為Tau分子病。Tau蛋白是一種無(wú)固定結(jié)構(gòu)的非酶蛋白，通常被稱為“undruggable”蛋白，很難設(shè)計(jì)靶向分子調(diào)控該蛋白質(zhì)的含量和活性。該工作設(shè)計(jì)、篩選出了一種多功能分子，該分子能夠進(jìn)入細(xì)胞，選擇性識(shí)別Tau蛋白并促進(jìn)Tau蛋白通過(guò)VHL E3 泛素連接酶發(fā)生多聚泛素化修飾，繼而被蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng)降解。該分子不僅能降解多種神經(jīng)細(xì)胞中的Tau蛋白含量，從而減少Tau蛋白介導(dǎo)的Ab的毒性，還可以有效減少AD模型小鼠腦內(nèi)的Tau蛋白水平。這些小分子的作用就像中國(guó)萬(wàn)里長(zhǎng)城烽火臺(tái)上的狼煙，一旦發(fā)現(xiàn)“敵情”就原地迅速發(fā)出信號(hào)，招募“戰(zhàn)士”集結(jié)，“消滅敵人”。
清華大學(xué)化學(xué)系李艷梅課題組博士后褚婷婷博士為該論文的第一作者。清華大學(xué)化學(xué)系李艷梅教授、陳永湘副教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到科技部國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、教育部科學(xué)基金、北京腦重大疾病研究院的資助。
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