復(fù)旦大學(xué)陸偉教授課題組在癌癥免疫治療佐劑研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
近期，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院陸偉課題組設(shè)計(jì)了一種細(xì)菌仿生癌癥疫苗佐劑，相關(guān)成果以《Bacterium-Mimicking Vector with Enhanced Adjuvanticity for Cancer Immunotherapy and Minimized Toxicity》為題，在線發(fā)表于國際知名期刊《Advanced Functional Materials》（IF 15.621）。
癌癥的免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療后的新興療法，近年來取得了顯著的臨床治療效果，為癌癥的治愈帶來新希望。它可通過局部注射癌癥疫苗激活患者的免疫系統(tǒng)，特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞。癌癥疫苗由腫瘤特異性抗原和免疫佐劑組成。其中，研發(fā)能夠產(chǎn)生高效、持久抗腫瘤免疫效力的免疫佐劑是癌癥疫苗成功的關(guān)鍵。但是，增加佐劑效力通常伴隨著毒性的增強(qiáng)。例如完全弗氏佐劑，它的主要成分為熱滅活的分枝桿菌（如卡介苗菌），盡管它在佐劑效力方面被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，但其嚴(yán)重的反應(yīng)原性和毒性使其僅被應(yīng)用于獸用疫苗，而不能在人體中使用。一些臨床試驗(yàn)或使用的佐劑雖然安全，但其效力又顯著不如弗氏佐劑。因此，研發(fā)高效低毒的免疫佐劑一直以來是疫苗研究領(lǐng)域的難點(diǎn)，同時(shí)也具有重要的臨床意義。
團(tuán)隊(duì)研究人員根據(jù)細(xì)菌的構(gòu)造，采用仿生策略將來自于多種細(xì)菌不同細(xì)胞結(jié)構(gòu)的佐劑活性成分整合于一體，以發(fā)揮協(xié)同的免疫刺激作用。將沙門氏菌細(xì)菌脂多糖減毒成分單磷酰脂質(zhì)A和分枝桿菌胞壁酰二肽的類似物米伐木肽嵌入脂質(zhì)體磷脂雙分子層中，模擬細(xì)菌細(xì)胞壁；脂質(zhì)體表面連接重組表達(dá)的沙門氏菌鞭毛蛋白，模擬細(xì)菌鞭毛；脂質(zhì)體包載含有非甲基化胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸序列的DNA納米顆粒，模擬細(xì)菌擬核，制備得到細(xì)菌仿生癌癥疫苗佐劑。它能夠通過多條信號通路激活免疫系統(tǒng)，對小鼠黑色素瘤的治療和預(yù)防效果顯著優(yōu)于弗氏佐劑。更重要的是，該免疫佐劑與光熱治療相結(jié)合可作為光熱自體腫瘤疫苗，一方面通過光熱物理治療殺死患者腫瘤細(xì)胞；另一方面，利用被殺死的腫瘤細(xì)胞所釋放的腫瘤特異性抗原，結(jié)合免疫佐劑激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，殺死殘余腫瘤細(xì)胞，達(dá)到根治腫瘤和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的目的。該光熱自體腫瘤疫苗可治愈50%的小鼠黑色素瘤且不再復(fù)發(fā)。
該細(xì)菌仿生脂質(zhì)體在給藥后僅產(chǎn)生輕微、短暫可逆的刺激性，注射部位的佐劑可完全被吸收。與之相比較，弗氏佐劑由于采用石蠟油作為劑型輔料，在注射部位的油滴不能被降解，引起肉芽腫等病變，產(chǎn)生長期的毒性。同時(shí)，弗氏佐劑采用的滅活細(xì)菌不可避免的產(chǎn)生強(qiáng)烈的局部刺激性，且佐劑成分來自細(xì)菌或其代謝物，組成不明確，制劑批次間的質(zhì)量可控性較差，潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)難以控制。由于本研究設(shè)計(jì)的細(xì)菌仿生脂質(zhì)體包載的四種佐劑成分均為人工合成，且分別在動(dòng)物或臨床試驗(yàn)中被證實(shí)為安全低毒，脂質(zhì)體劑型亦為藥用注射劑型，因此該細(xì)菌仿生免疫佐劑具有高效、可吸收、安全、成分可控的優(yōu)點(diǎn)，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院鄭彬彬?yàn)樵撜撐牡牡谝蛔髡?。?fù)旦大學(xué)藥學(xué)院陸偉教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院肖澤宇教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計(jì)劃資助。
全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201901437
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