藥學院蔣晨課題組在抗腫瘤免疫治療研究領域取得重要進展
近期，復旦大學藥學院蔣晨教授課題組開發(fā)了一種新型的載藥四氧化三鐵納米粒，并進行了抗腫瘤免疫治療及腫瘤微環(huán)境響應MRI成像考察相關研究。近日，相關成果以《腫瘤微環(huán)境響應聚集的載藥磁性納米粒實現有效的免疫原性抗腫瘤化療》“Tumor Microenvironment-Triggered Aggregated Magnetic Nanoparticles for Reinforced Image-Guided Immunogenic Chemotherapy”為題，在線發(fā)表于《先進科學》（Advanced Science）。
目前，基于免疫檢查點抑制劑等的抗腫瘤免疫治療策略已在臨床上取得了較大的成功。然而，其存在的問題也十分棘手：腫瘤響應性低，且極易誘導免疫相關不良反應（irAEs）。因此，亟需設計和開發(fā)有效的治療策略來改善抗腫瘤免疫治療存在的不足。
奧沙利鉑等傳統化療藥物，在進行抗腫瘤治療時，除了發(fā)揮其細胞毒性外，還可以誘導腫瘤細胞釋放不同與腫瘤抗原的免疫刺激分子（CRT,HMGB1，HSP70/90,ATP），該過程被稱為免疫原性死亡（ICD）。這些刺激分子可促進抗原呈遞細胞的成熟以及細胞毒性淋巴細胞的募集，上調在腫瘤局部的抗腫瘤免疫應答。該治療策略有望成為新一類的抗腫瘤免疫治療方案。針對腫瘤免疫原性死亡誘導的機制研究發(fā)現，免疫刺激分子的釋放與細胞內氧化應激（ROS）水平及其分布密切關系，有效的內質網應激是“eat me”信號分子-鈣網蛋白發(fā)生細胞膜轉運的關鍵誘因。雖然，奧沙利鉑可以通過激活NOXs酶產生單線態(tài)氧，但是，產生的單線態(tài)氧易被SODs歧化分解成雙氧水，降低了其ROS水平。最近的研究表明，基于芬頓效應的鐵死亡策略，可在短時間內誘導產生大量的ROS，且其底物正是雙氧水?；谝陨希髡咴O計了一種新型的腫瘤微環(huán)境響應聚集的載藥四氧化三鐵納米粒。在實現有效腫瘤靶向后，修飾了靶向基團的納米粒攝取進入腫瘤細胞，在胞內還原性物質（如谷胱甘肽、抗壞血酸鈉）的作用下，釋放出化療藥物奧沙利鉑和鐵離子。奧沙利鉑與鐵離子協同增強胞內ROS水平，誘導細胞發(fā)生有效的免疫原性死亡。同時，隨著具有屏蔽作用的奧沙利鉑的離去，四氧化三鐵納米粒聚集，增強了MRI造影效果，實現對腫瘤的有效診斷。該研究為抗腫瘤免疫治療提供了新的思路。
復旦大學藥學院博士研究生陳欽俊為論文的第一作者，蔣晨教授為論文的共同通訊作者。該研究獲得國家自然科學基金、上海市優(yōu)秀學術帶頭人計劃和復旦-上海藥物所融合基金的支持。
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