黃廣華團(tuán)隊(duì)在“超級(jí)真菌”的致病性和耐藥性研究方面取得系列進(jìn)展
微生物耐藥是全球公共衛(wèi)生面臨越來越緊迫的問題，嚴(yán)重威脅人類的健康。耳念珠菌是一種新發(fā)的多重耐藥性真菌病原體，臨床感染通常導(dǎo)致高病死率，因此被稱之為“超級(jí)真菌”。近年來，耳念珠菌在全球快速傳播，目前六大洲40多個(gè)國家已有感染病例的報(bào)道，多個(gè)國家報(bào)道過醫(yī)院內(nèi)的聚集性和爆發(fā)性感染事件。2018年，黃廣華和王輝團(tuán)隊(duì)合作報(bào)道了我國第一例耳念珠菌感染病例，至今為止，全國已公開報(bào)道20多個(gè)病例。我國臨床上分離的絕大多數(shù)菌株對(duì)一種或多種抗真菌藥物具有耐受性。
作為一種“超級(jí)真菌”，耳念珠菌引起了國內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注，但人類對(duì)該菌的感染機(jī)理和基本生物學(xué)的認(rèn)識(shí)還非常有限。為了應(yīng)對(duì)臨床感染和國家戰(zhàn)略防控的需求，提升對(duì)耳念珠菌的感染特征及生物學(xué)的認(rèn)識(shí)，復(fù)旦大學(xué)黃廣華團(tuán)隊(duì)開展了一系列研究。近期，在PLoS Pathogens、ACS Infect Dis和Antimicrob Agents Chemother等國際雜志上發(fā)表了一系列文章，系統(tǒng)地綜述了近十年來國內(nèi)外在耳念珠菌感染的流行病學(xué)、耐藥性和致病性等方面的進(jìn)展（Du et al., PLoS Pathogens, 2020）。首次報(bào)道了耳念珠菌的二倍體的形式（Fan et al., ACS Infect Dis, 2020），并揭示了中國首例菌株耐藥性快速形成的分子機(jī)制（Bing et al., Antimicrob Agents Chemother, 2020）。
圖一. 2009-2020年耳念珠菌感染的全球流行趨勢(shì)。
長(zhǎng)期以來，耳念珠菌一直被認(rèn)為是一種單倍體生物(基因組只包含一套染色體)，只能以單倍體形式存在于自然界和患者體內(nèi)。黃廣華團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)耳念珠菌基因組具有很強(qiáng)的可塑性，在抗真菌藥物壓力下，不僅能形成非整倍體，還存在一種二倍體形式，并能在單倍體和二倍體之間進(jìn)行高頻率的轉(zhuǎn)換。這種核型的轉(zhuǎn)換可能是有性生殖的一種代替方式，其基因組的可塑性促進(jìn)了耳念珠菌的致病性和耐藥性進(jìn)化的快速進(jìn)化。不同核型的耳念珠菌細(xì)胞在形態(tài)、生長(zhǎng)速度、耐藥性和致病性等方面均存在明顯差異，可能是該菌感染和宿主環(huán)境適應(yīng)的重要機(jī)制。比如，二倍體細(xì)胞較大，在小鼠感染模型中毒性比單倍體強(qiáng)，但生長(zhǎng)速度相對(duì)較慢。
圖二. 不同核型的耳念珠菌（1.單倍型；2.二倍型；3.混合型）。
耳念珠菌臨床菌株對(duì)一線藥物氟康唑普遍具有耐受性。黃廣華團(tuán)隊(duì)通過利用實(shí)驗(yàn)室快速進(jìn)化方法，發(fā)現(xiàn)耳念珠菌敏感株在氟康唑處理的壓力下能快速地轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幹??；蚪M測(cè)序分析表明，所有氟康唑耐藥株獲得了一條額外的五號(hào)染色體?；蚍治龊突貜?fù)實(shí)驗(yàn)證明，這條染色體拷貝數(shù)的增加與耳念珠菌的藥物耐受性直接相關(guān)。這些研究成果揭示了“超級(jí)真菌”耳念珠菌致病性和耐藥性快速進(jìn)化的機(jī)制，為其全球快速流行、醫(yī)院內(nèi)傳播、宿主環(huán)境適應(yīng)和遺傳變異提供了新的認(rèn)識(shí)。
圖三. 耳念珠菌的人工進(jìn)化株基因組拷貝數(shù)分析。
- Du et al., Candida auris: Epidemiology, biology, antifungal resistance, and virulence. PLoS Pathogens, 2020. 原文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article/file?id=10.1371/journal.ppat.1008921&type=printable
- Fan et al., Discovery of the Diploid Form of the Emerging Fungal Pathogen Candida auris. ACS Infect Dis, 2020. 原文鏈接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.0c00282
- Bing et al., Experimental evolution identifies adaptive aneuploidy as a mechanism of fluconazole resistance in Candida auris. Antimicrob Agents Chemother, 2020. 原文鏈接：https://aac.asm.org/content/early/2020/10/15/AAC.01466-20.long
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