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成年哺乳動(dòng)物的大腦是否可以持續(xù)產(chǎn)生新的神經(jīng)元？大腦是如何精確控制這些新生神經(jīng)元的產(chǎn)生？這是當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頗具爭(zhēng)議的熱點(diǎn)科學(xué)問(wèn)題。在所有的日常生活中，大腦會(huì)通過(guò)重塑神經(jīng)回路來(lái)應(yīng)對(duì)不同的外界環(huán)境的刺激。神經(jīng)發(fā)生作為神經(jīng)可塑性的一個(gè)重要組成部分，可以持續(xù)發(fā)生在成年哺乳動(dòng)物的兩個(gè)特定區(qū)域海馬齒狀回顆粒下去和側(cè)腦室室下區(qū)。在成年大腦中，海馬每天會(huì)招募幾千個(gè)新生齒狀顆粒神經(jīng)元到已有的網(wǎng)絡(luò)中。過(guò)去幾十年的研究表明，這種海馬網(wǎng)絡(luò)對(duì)于新生神經(jīng)元的招募是維持正常的認(rèn)知功能所必須的，并且受到外部刺激所調(diào)控。盡管很多研究證實(shí)了海馬參與的一些行為可以調(diào)節(jié)海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，這一復(fù)雜的過(guò)程是如何被海馬調(diào)控的機(jī)制目前還是不夠清楚。

       2020年9月25日， 來(lái)自美國(guó)紐約州立大學(xué)石溪分校的葛少宇，熊巧婕團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)于玉國(guó)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在PNAS上發(fā)表了題為“Metabolic tuning of inhibition regulates hippocampal neurogenesis in the adult brain”的論文。這項(xiàng)研究首先發(fā)現(xiàn)動(dòng)物在豐富環(huán)境比單調(diào)的環(huán)境可以更多地誘發(fā)海馬齒狀回區(qū)域新生神經(jīng)元數(shù)量和網(wǎng)絡(luò)中的興奮/抑制神經(jīng)元的神經(jīng)電活動(dòng)頻率具有顯著相關(guān)性，文章第一作者紐約州立大學(xué)石溪分校王新星博士通過(guò)神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)手段揭示環(huán)境探索的行為可以局部地增加成年動(dòng)物海馬區(qū)域的一系列生物活性脂類，包括鞘氨醇磷酸酯（Sphingosine 1-phosphate，S1P）的活性。而其受體S1PR2會(huì)在抑制神經(jīng)元特異性地高度表達(dá)。S1P激活受體S1PR2，增加抑制神經(jīng)元的放電活動(dòng)率，并調(diào)低興奮性神經(jīng)元的發(fā)放率。復(fù)旦大學(xué)于玉國(guó)博士構(gòu)建了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能量模型闡明了局部海馬齒狀回神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的抑制性/興奮性動(dòng)態(tài)變化對(duì)網(wǎng)絡(luò)能耗和新生神經(jīng)元發(fā)生數(shù)量的定量調(diào)控關(guān)系。

       把動(dòng)物放置在具有豐富刺激的新鮮環(huán)境里自由探索被認(rèn)為是一個(gè)有效的提高成年動(dòng)物海馬齒狀回產(chǎn)生更多新生神經(jīng)元的方式。該研究首先發(fā)現(xiàn)當(dāng)動(dòng)物在豐富環(huán)境中進(jìn)行探索時(shí)，海馬齒狀回中60%的抑制性神經(jīng)元活動(dòng)明顯增強(qiáng)，而興奮性神經(jīng)元只有40%增加了其發(fā)放頻率(圖1)。所以，導(dǎo)致海馬局部的神經(jīng)環(huán)路中，平均的興奮/抑制性平衡（E/I）偏向抑制一邊。因?yàn)樗械纳镞^(guò)程包括，神經(jīng)元發(fā)放活動(dòng)，神經(jīng)元發(fā)生都是需要消耗能量的，為了研究是否E/I的偏移貢獻(xiàn)于探索行為增加的神經(jīng)元發(fā)生，該研究構(gòu)建了海馬齒狀回的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能量模型，仿真模擬了網(wǎng)絡(luò)中興奮神經(jīng)元和抑制神經(jīng)元的電化學(xué)信號(hào)活動(dòng)率水平，以及基礎(chǔ)代謝率對(duì)整個(gè)齒狀回網(wǎng)絡(luò)的能量代謝調(diào)控過(guò)程。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮-抑制動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)了整體的海馬齒狀回的能耗水平。由于海馬齒狀回的興奮神經(jīng)元數(shù)量占據(jù)了絕大多數(shù)細(xì)胞比例，增加的抑制性神經(jīng)元活動(dòng)率會(huì)降低海馬齒狀回整體的能量消耗。考慮到在一個(gè)長(zhǎng)期的時(shí)間范疇內(nèi)，能量代謝是維持在一個(gè)穩(wěn)態(tài)條件，因此降低的用于網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元信號(hào)活動(dòng)的能量會(huì)結(jié)余出多余的能量，可用于支持更多新生神經(jīng)元的產(chǎn)生。該研究從能量消耗的角度，系統(tǒng)地給出了一個(gè)抑制調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)活動(dòng)率，并進(jìn)而調(diào)控齒狀回神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能耗的新穎機(jī)制，對(duì)理解成年動(dòng)物海馬齒狀回環(huán)路招募不同數(shù)量新生神經(jīng)元表征自然環(huán)境刺激的背后機(jī)理給出了合理解釋。

圖1，動(dòng)物在豐富環(huán)境探索時(shí)海馬齒狀回神經(jīng)元的活動(dòng)水平

      為了回答動(dòng)物在豐富環(huán)境中探索時(shí)，抑制性神經(jīng)元為何會(huì)增加發(fā)放活動(dòng)。研究團(tuán)隊(duì)做了代謝組學(xué)和脂類組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)處于豐富環(huán)境的海馬其脂類相關(guān)的代謝具有明顯的變化，尤其是鞘氨醇相關(guān)的代謝產(chǎn)物，如S1P顯著地增高了。結(jié)合光控S1P，免疫組化以及腦片膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)，S1P-S1PR2 信號(hào)通路的激活可特異性的增加抑制性神經(jīng)元的發(fā)放頻率。隨后，敲除海馬齒狀回的S1PR2可有效的抑制豐富環(huán)境探索誘發(fā)的抑制性神經(jīng)元發(fā)放的增強(qiáng)，從而進(jìn)一步證實(shí)S1P-S1PR2 信號(hào)通路的介導(dǎo)了豐富環(huán)境誘發(fā)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的變化，進(jìn)而抑制了豐富環(huán)境探索這一行為活動(dòng)介導(dǎo)的神經(jīng)元發(fā)生增強(qiáng)（圖2）。

圖2， 敲除S1PR2抑制豐富環(huán)境探索所介導(dǎo)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮抑制平衡改變，從而阻斷探索行為對(duì)神經(jīng)元發(fā)生的調(diào)控。

     該研究揭示了一個(gè)新的動(dòng)物行為刺激如何通過(guò)脂類代謝途徑調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)進(jìn)而調(diào)控成年動(dòng)物的新生神經(jīng)元數(shù)量的能量調(diào)控機(jī)制。

      美國(guó)紐約州立大學(xué)石溪分校的葛少宇、熊巧婕教授和復(fù)旦大學(xué)于玉國(guó)教授是本文的共同通訊作者，博士后王新星是論文第一作者。

原文鏈接： https://www.pnas.org/content/early/2020/09/23/2006138117