朱煥章團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新的HIV潛伏感染關(guān)鍵基因
艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（HIV)感染引起的一種嚴(yán)重危害人們生命健康的傳染性疾病。目前，艾滋病臨床治療方法主要是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，雖然，該療法可以最大限度地抑制患者體內(nèi)病毒復(fù)制，使血漿病毒載量降低至現(xiàn)有常規(guī)檢測(cè)方法測(cè)不出的水平，然而，一旦停止藥物治療, 病毒載量又會(huì)反彈到治療前水平。艾滋病不能被治愈的一個(gè)重要原因是由于HIV潛伏感染細(xì)胞構(gòu)成的潛伏病毒儲(chǔ)藏庫(kù)的長(zhǎng)期存在，而HIV-1潛伏細(xì)胞是如何形成及維持的分子機(jī)制迄今仍未闡明。
近日，朱煥章教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名雜志EMBO Reports上在線發(fā)表了題為“ PEBP1 suppresses HIV transcription and induces latency by inactivating MAPK/NF-κB signaling” (PEBP1通過(guò)失活MAPK/NF-κB信號(hào)抑制HIV復(fù)制和誘導(dǎo)潛伏)的研究論文，報(bào)道了新鑒定出的HIV-1潛伏重要基因PEBP1（或稱RKIP） ，揭示了PEBP1做為在NF-κB信號(hào)通路上游的負(fù)調(diào)控蛋白在HIV潛伏的建立和維持中起著關(guān)鍵作用，證實(shí)了綠茶提取物 EGCG通過(guò)誘導(dǎo)PEBP1而抑制HIV-1 的感染和復(fù)制，為HIV潛伏感染與復(fù)制的機(jī)制提供了新的認(rèn)識(shí)，并為艾滋病功能性治愈提供了潛在的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。
A working model of the role of PEBP1 in the establishment of HIV latency
（在HIV-1潛伏建立中PEBP1的作用模式圖）
在該工作中，研究者首先利用CRISPR-Cas9大規(guī)?；蚯贸夹g(shù)，在HIV-1潛伏感染的細(xì)胞系中篩選到了HIV-1潛伏相關(guān)的重要基因PEBP1（或稱RKIP），并在多個(gè)HIV-1潛伏感染細(xì)胞系和原代CD4+T淋巴細(xì)胞潛伏模型得到證實(shí)；研究發(fā)現(xiàn)PEBP1高表達(dá)可與 MAPK 和 IKK 信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白R(shí)af1、IKK 存在相互作用；而PEBP1基因敲除后，并不影響 Raf1 下游 ERK1/2、MEK1/2 和 RSK 以及IKK 信號(hào)通路中 IKKβ、IKBɑ的總蛋白水平，但將顯著增加上述蛋白的磷酸化水平，引起 MAPK和 IKK 信號(hào)通路的激活，促使 NF-κB 亞基 p65 蛋白進(jìn)入細(xì)胞核增多并結(jié)合到 HIV-1 LTR，從而導(dǎo)致潛伏 HIV-1 再激活。研究者發(fā)現(xiàn)綠茶提取物EGCG可以在原代CD4+T淋巴細(xì)胞中誘導(dǎo) PEBP1 高表達(dá)，并能抑制 HIV-1 復(fù)制，并在 EGCG 處理的經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的 HIV-1 患者 CD4+T 淋巴細(xì)胞中，同樣能夠誘導(dǎo) PEBP1 表達(dá)，阻滯 NF-κB 亞基 p65 入核，進(jìn)而抑制潛伏病毒激活。另外，研究者也發(fā)現(xiàn)IFN-β可以誘導(dǎo) PEBP1 表達(dá)。上述結(jié)果提示，當(dāng) HIV-1 感染細(xì)胞后，人體固有的先天免疫會(huì)通過(guò)分泌 IFN-β，來(lái)提高 PEBP1 的表達(dá)水平，從而抑制 HIV-1的感染復(fù)制，并誘導(dǎo)HIV-1 潛伏。
近幾年來(lái)，朱煥章團(tuán)隊(duì)以HIV潛伏分子機(jī)制及其干預(yù)技術(shù)為主要研究方向，先后發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶GLP以及miRNAs( miR-196b and miR-1290)在HIV潛伏的維持中起重要作用（Virology，2013，440，182-189；Virology， 2015;486:228-38)。2013年在國(guó)際上首次提出并證實(shí)基因編輯靶向切除HIV前病毒的“斬草除根”治療策略的可行性（Nucleic Acids Res., 2013;41:7771-82），并獲得基因編輯治療疾病的首個(gè)中國(guó)發(fā)明專利；成功實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)型鋅指核酸酶（ZFN）靶向切除近9.8 kb HIV前病毒（Molecular Therapy-Nucleic Acids，2018,12,67-74）。在國(guó)際上較早利用基因編輯技術(shù)三大技術(shù)，先后獲得能靶向永久沉默或干預(yù)HIV潛伏的ZFP、TALE、dCas9 基因治療載體系統(tǒng)（Molecular Therapy. 2016,24:508-21 ;Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2017,17:233-42； Gene Ther. 2014, 21:490-95；AIDS Res Hum Retroviruses，2015，98-106）。
復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士楊辛毅（現(xiàn)為生命科學(xué)學(xué)院博士后）為論文第一作者，朱煥章教授為通訊作者。相關(guān)研究得到了國(guó)家傳染病重大專項(xiàng)課題、 國(guó)家自然基金NSFC-NIH合作課題和國(guó)家自然基金面上課題資助。
全文鏈接如下：https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.201949305
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