余巍團隊合作揭示衰老基因SIRT2 調(diào)控絲氨酸合成途徑參與腫瘤形成的機制
代謝重編程為細胞的快速增殖與生長提供原料，腫瘤細胞的標志之一。與正常細胞的氧化磷酸化不同，腫瘤細胞即使在氧氣充足的情況下，也會選擇大量攝取葡萄糖通過有氧糖酵解（aerobic glycolysis）生成乳酸與ATP，稱為瓦伯格效應(yīng)（Warburg effect）。這些代謝通路的轉(zhuǎn)變，通常伴隨著細胞的惡性轉(zhuǎn)化，而背后的機制至今尚未完全闡明。復(fù)旦大學余巍課題組長期從事衰老相關(guān)基因SIRT家族調(diào)控腫瘤等衰老疾病的研究。此前，該課題組就揭示了SIRT1響應(yīng)氧化應(yīng)激調(diào)控酪氨酸t(yī)RNA合成酶的工作（PNAS 2017），線粒體中SIRT3調(diào)控一碳單位代謝酶參與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的分子機制（Nature Communications 2018；Cell Death & Disease 2020）。
2020年8月11日，復(fù)旦大學余巍課題組在Cell Reports在線發(fā)表文章Acetylation stabilizes Phosphoglycerate dehydrogenase by disrupting the interaction of E3 ligase RNF5 to promote breast tumorigenesis，發(fā)現(xiàn)SIRT2可以調(diào)控絲氨酸合成通路中的限速酶PHGDH阻止其E3泛素連接酶RNF5泛素化修飾并降解。
PHGDH是絲氨酸合成途徑中的限速酶，它的高表達與多種腫瘤有關(guān)。在約40%的黑色素瘤和6%的乳腺癌中存在PHGDH基因的拷貝數(shù)增加。然而，最近有研究表明，在沒有拷貝數(shù)增加的情況下，PHGDH仍然高表達并促進了乳腺癌的發(fā)生。這表明在細胞中，除了基因拷貝數(shù)增加外，還存在某種機制，可以調(diào)節(jié)PHGDH的表達。余巍課題組研究發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶RNF5可以通過泛素化促進PHGDH蛋白的降解，并降低細胞內(nèi)的絲氨酸/甘氨酸水平。絲氨酸/甘氨酸的缺乏抑制了腫瘤細胞的抗氧化和增殖能力。SIRT2和Tip60調(diào)節(jié)PHGDH的可逆乙?；揎棇ζ咸烟沁M行響應(yīng)，PHGDH的乙?；揎椬鳛檎{(diào)節(jié)信號，抑制PHGDH-RNF5的相互作用，從而促進了腫瘤細胞中PHGDH蛋白的累積，為腫瘤細胞中PHGDH的高表達提供了新的解釋。此研究揭示了SIRT2-PHGDH調(diào)控軸在腫瘤形成中的作用，為開發(fā)靶向SIRT2-PHGDH調(diào)控軸治療腫瘤的小分子藥物提供理論基礎(chǔ)。
復(fù)旦大學博士生王超為本文第一作者，復(fù)旦大學余巍研究員和上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院劉辰瑩副研究員為共同通訊作者，浙江省腫瘤醫(yī)院凌志強教授對本研究提供大量幫助。
復(fù)旦大學余巍團隊長期致力于去乙?；窰DAC家族調(diào)控衰老疾病的機制研究。實驗室目前正在招聘博士后與科研助理，有意者請將個人簡歷通過電子郵件發(fā)送至yuw@fudan.edu.cn, 并請在主題中注明“應(yīng)聘博士后或科研助理”。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108021
版權(quán)與免責聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負責。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com