劉鐵民課題組揭示骨骼肌IRF4通過PTG/糖原途徑調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)能力的新機(jī)制
我院劉鐵民教授課題組與美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）孔星星教授課題組以及南京醫(yī)科大學(xué)李仲課題組合作，于2020年8月1日在Advanced Science上發(fā)表了題為“IRF4 in Skeletal Muscle Regulates Exercise Capacity via PTG/Glycogen Pathway”（UCLA—復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士生朱小鵬為論文第一作者）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)指出，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)影響骨骼肌IRF4表達(dá)水平。另一方面，骨骼肌的IRF4則通過糖原靶向蛋白（Protein targeting to glycogen，PTG）調(diào)控肌糖原含量、調(diào)節(jié)肌肉的適應(yīng)性代謝反應(yīng)，進(jìn)而影響運(yùn)動(dòng)能力。
肌糖原是體內(nèi)葡萄糖的主要儲(chǔ)存形式。骨骼肌葡萄糖攝取和糖原合成障礙是導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要原因。肌糖原儲(chǔ)量對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的有氧運(yùn)動(dòng)和短時(shí)間的高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)都是必要的。運(yùn)動(dòng)能力會(huì)隨著肌糖原的消耗而降低，然而，這一系列現(xiàn)象背后潛在的機(jī)制卻尚未明確。
干擾素調(diào)節(jié)因子4（Interferon regulatory factor 4，IRF4），是一種分子量為52kD的轉(zhuǎn)錄因子蛋白，具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。自哈佛大學(xué)的Evan Rosen教授創(chuàng)新性指出IRF4是脂肪細(xì)胞發(fā)育和脂類分解中的關(guān)鍵因子后，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）孔星星教授進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IRF4在棕色脂肪的熱量生成、能量消耗和低溫耐受中發(fā)揮重要作用，為IRF4的代謝調(diào)控分子機(jī)制開辟了更為開闊的研究思路。已有研究發(fā)現(xiàn)：白色脂肪組織（WAT）中的IRF4可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M1/M2極化調(diào)控肥胖引起的炎癥[1]；棕色脂肪組織中（BAT）的IRF4能與PGC-1α直接相互作用、促進(jìn)UCP1的表達(dá)和熱量生成[2]，此外，還通過分泌蛋白Myostatin調(diào)控骨骼肌功能[3]（如圖1 所示）。
圖1：IRF4的代謝調(diào)控分子機(jī)制
研究發(fā)現(xiàn)與正常飲食的對(duì)照小鼠相比，骨骼肌特異性IRF4基因敲除（MI4KO）小鼠肌糖原水平升高，運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，但是體重、糖耐量、胰島素敏感性無顯著差異。相反，骨骼肌特異性過表達(dá)IRF4（MI4OE）小鼠肌糖原水平降低，更易發(fā)生運(yùn)動(dòng)疲勞。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，PTG是IRF4影響骨骼肌糖原合成的潛在介質(zhì)。MI4KO小鼠骨骼肌敲低PTG可降低肌糖原水平，減弱跑步能力，逆轉(zhuǎn)骨骼肌缺乏IRF4所導(dǎo)致的表型。
本研究首次揭示IRF4是機(jī)體骨骼肌運(yùn)動(dòng)代謝適應(yīng)的信號(hào)節(jié)點(diǎn)，可通過激活下游靶蛋白PTG促進(jìn)骨骼肌糖原合成的重新編程、調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)能力（如圖2 所示）。已知運(yùn)動(dòng)在防治代謝性疾病方面的眾多益處，然而確定模擬或促進(jìn)耐力訓(xùn)練的藥物分子靶點(diǎn)一直以來都是較難實(shí)現(xiàn)的醫(yī)學(xué)目標(biāo)。該研究初步表明IRF4在調(diào)節(jié)骨骼肌能量代謝方面具有重要作用，有助于從分子水平理解運(yùn)動(dòng)時(shí)機(jī)體調(diào)節(jié)能量代謝的具體制，同時(shí)為防治慢性代謝疾病提供新的思路。
圖2：骨骼肌IRF4通過激活PTG促進(jìn)糖原合成的重新編程、調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)能力
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