林鑫華、趙冰團隊研究揭示造血干細胞命運決定新機制
近日，復(fù)旦大學生命科學學院、遺傳工程國家重點實驗室林鑫華、趙冰團隊研究揭示了染色質(zhì)重塑（Chromatin Remodeling）決定造血干細胞（Hematopoietic Stem Cell）命運的分子機制。7月21日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表于國際血液學權(quán)威期刊《白血病》（Leukemia）。該研究揭示了染色質(zhì)重塑因子Znhit1在造血干細胞靜息態(tài)維持中的核心作用，并闡釋了其重塑關(guān)鍵基因增強子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機制。此項工作對全面理解造血干細胞命運決定方式具有重要意義，并為干預(yù)骨髓增生異常綜合征提供了理論基礎(chǔ)。
表觀遺傳事件在生物體性狀塑造中發(fā)揮關(guān)鍵作用。除經(jīng)典的DNA甲基化和組蛋白修飾外，核小體組分變化（如組蛋白變異體插入）引發(fā)的染色質(zhì)重塑，也是表觀遺傳調(diào)控基因時序表達的重要形式。此前，林鑫華、趙冰構(gòu)建了染色質(zhì)重塑因子Znhit1的條件敲除小鼠，證實Znhit1通過介導(dǎo)組蛋白變異體H2A.Z在轉(zhuǎn)錄起始位點的插入，調(diào)控腸干細胞命運決定關(guān)鍵基因（Lgr5, Tgfb1, Tgfbr2等）的轉(zhuǎn)錄，維持腸干細胞干性（Nat Commun, 2019）。提出染色質(zhì)重塑在哺乳動物成體干細胞命運決定與組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
染色質(zhì)重塑因子Znhit1決定成體干細胞命運
本研究揭示了染色質(zhì)重塑因子Znhit1在造血系統(tǒng)中的功能機制，證實Znhit1對造血干細胞命運決定至關(guān)重要。分子機制上，Znhit1介導(dǎo)靜息態(tài)維持關(guān)鍵基因（Pten, Fstl1, Klf4等）增強子區(qū)域染色質(zhì)重塑，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，通過抑制PI3K-Akt信號維持造血干細胞靜息態(tài)。同時，染色質(zhì)重塑因子Znhit1缺失可導(dǎo)致小鼠骨髓增生異常，且Znhit1在急性髓系白血?。ˋML）患者中顯著下調(diào)，其表達水平與患者長期存活正相關(guān)。研究還揭示Znhit1與骨髓增生異常綜合征和白血病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
研究者在腸干細胞和造血干細胞中的連續(xù)工作，提出染色質(zhì)重塑與關(guān)鍵細胞信號交叉互作可組織特異性調(diào)控成體干細胞命運決定與組織穩(wěn)態(tài)。
復(fù)旦大學生命科學學院博士研究生孫申飛、青年副研究員姜寧為本文共同第一作者，生命科學學院教授林鑫華和研究員趙冰為本文共同通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41375-020-0988-5
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