久久精品酒店无码视频_g∨天堂在线观看免费_av之高清在线_午夜福利资源片在线

Hippo信號(hào)通路在生物個(gè)體發(fā)育特別是組織器官大小和穩(wěn)態(tài)調(diào)控過(guò)程中具有關(guān)鍵功能，同時(shí)在腫瘤發(fā)生及免疫應(yīng)答過(guò)程中發(fā)揮十分重要的作用【1-4】。在哺乳動(dòng)物中，該通路主要是由MST1/2激酶和LATS1/2激酶在接頭分子SAV1和MOB1的輔助下形成激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，磷酸化該轉(zhuǎn)錄激活子YAP或TAZ，使其滯留在細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而發(fā)生降解；Hippo信號(hào)減弱或缺失時(shí)，YAP磷酸化水平降低并入核，與TEAD家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)控下游靶基因表達(dá)。

      研究表明，胃癌等惡性腫瘤常常伴有MST1/2激酶活性的下降和YAP/TAZ的過(guò)度激活【5】。近年來(lái)，周兆才團(tuán)隊(duì)主要從兩個(gè)方面探究了Hippo通路在胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的病理作用與機(jī)制：（1）核內(nèi)調(diào)控發(fā)現(xiàn)了YAP拮抗蛋白VGLL4以及激活蛋白IRF3等調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能與機(jī)制，并設(shè)計(jì)發(fā)展了一系列多肽及小分子化合物靶向抗癌先導(dǎo)藥物（Cancer Cell 2014; Cell Res 2014; Nat Commun 2017; J Exp Med 2018）；（2）上游調(diào)控發(fā)現(xiàn)了STRIPAK超分子復(fù)合物響應(yīng)細(xì)胞密度而動(dòng)態(tài)組裝的現(xiàn)象并解析其結(jié)構(gòu)，揭示了Hippo類(lèi)激酶活性調(diào)控的機(jī)制與功能，初步研究了Hippo信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)（Nat Immun 2015; Cell Discov 2019; EMBOJ 2020; J Exp Med 2020）。

       6月25日，周兆才團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell在線(xiàn)發(fā)表題為“Selective Inhibition of STRN3-containing PP2AP hosphatase Restores Hippo Tumor Suppressor Activity in Gastric Cancer”的論文，闡釋了胃癌中MST1/2激酶活性喪失的分子與結(jié)構(gòu)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)STRN3作為調(diào)節(jié)亞基招募MST1/2到PP2A磷酸酶使其去磷酸化而失活，并聯(lián)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)方法設(shè)計(jì)研發(fā)了小分子量穩(wěn)定環(huán)肽SHAP（STRN3-derived Hippo-activating Peptide）；該多肽特異性抑制PP2A對(duì)MST1/2的去磷酸化活性，從而恢復(fù)MST1/2的腫瘤抑制功能，為胃癌的靶向治療提供全新策略。

       在該項(xiàng)研究中，研究人員首先通過(guò)靶向磷酸酶文庫(kù)的siRNA篩選發(fā)現(xiàn)PP2A磷酸酶的調(diào)節(jié)亞基STRN3的缺失可導(dǎo)致MST1/2激酶活性顯著升高以及YAP入核活化顯著降低，暗示以STRN3為調(diào)節(jié)亞基的PP2A磷酸酶可能通過(guò)抑制MST1/2激酶的活性而增強(qiáng)YAP活性，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步的胃癌臨床樣本分析以及小鼠胃癌造模研究表明，STRN3在胃癌中高表達(dá)并與YAP過(guò)度激活和胃癌病人不良預(yù)后顯著相關(guān)，而STRN3敲除可明顯抑制YAP介導(dǎo)的胃癌。隨后的生物化學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析顯示，STRN3以類(lèi)似于分子橋梁的作用直接與PP2Aa及MST1/2結(jié)合，將MST1/2招募到PP2A催化核心，導(dǎo)致MST1/2去磷酸化，從而解除其對(duì)下游YAP的抑制，最終促進(jìn)胃癌發(fā)生發(fā)展。

      基于上述對(duì)胃癌中Hippo信號(hào)丟失機(jī)制的闡釋?zhuān)芯咳藛T對(duì)如何恢復(fù)Hippo信號(hào)進(jìn)行了嘗試。有意思的是，他們通過(guò)系統(tǒng)性比較PP2A磷酸酶與若干不同調(diào)節(jié)亞基的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，STRN3以完全不同于其他調(diào)節(jié)亞基的位點(diǎn)和方式結(jié)合PP2A核心酶，暗示靶向STRN3-PP2A相互作用界面可在不影響PP2A其他正常功能的前提下特異性阻斷其對(duì)MST1/2的去磷酸化。為此，研究人員基于三維結(jié)構(gòu)信息，并結(jié)合化學(xué)生物學(xué)技術(shù)，設(shè)計(jì)合成了高度特異性的PP2A環(huán)肽抑制劑SHAP。SHAP能夠高效特異性阻斷STRN3與PP2A的結(jié)合，解除其對(duì)MST1/2的去磷酸化作用，相當(dāng)于重新激活MST1/2的腫瘤抑制功能。最后，研究人員通過(guò)胃癌PDX小鼠模型評(píng)估和驗(yàn)證了SHAP治療不同亞類(lèi)胃癌的效果及其成藥潛力。

       綜上，這項(xiàng)研究首次提出恢復(fù)或重新激活MST1/2激酶用于腫瘤治療的概念（圖示：SHAP喚醒沉睡的Hippo），圍繞PP2A核心酶與調(diào)節(jié)亞基STRN3的相互作用界面進(jìn)行抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)，為打破磷酸酶不可成藥的神話(huà)提供了示范和基礎(chǔ)，也為難治性胃癌的病理機(jī)制、靶向干預(yù)，以及Hippo通路相關(guān)研究提供了新的思路和工具。

圖示：SHAP喚醒沉睡的Hippo

      據(jù)悉，周兆才團(tuán)隊(duì)博士后湯揚(yáng)、安徽大學(xué)物質(zhì)科學(xué)與信息技術(shù)研究院方葛敏教授、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院郭峰華副主任醫(yī)師、周兆才團(tuán)隊(duì)博士研究生張慧為本文的共同第一作者（中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心為第一作者第一署名單位），周兆才研究員和焦石副研究員為共同通訊作者（復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為最后通訊作者單位）。

原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.019

      周兆才團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于研究胃腸道腫瘤發(fā)生及其免疫應(yīng)答的分子細(xì)胞信號(hào)機(jī)制，近期代表性工作發(fā)表在Cancer Cell、Nature Immunology等國(guó)際學(xué)術(shù)期刊，并申請(qǐng)多項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利。基于前期已發(fā)表工作和已積累的未發(fā)表數(shù)據(jù)，現(xiàn)擬聘副研究員和博士后數(shù)名，從細(xì)胞互作、信號(hào)通路及分子結(jié)構(gòu)等角度深入研究胃腸道腫瘤的細(xì)胞起源、演進(jìn)規(guī)律、免疫調(diào)控等。候選人應(yīng)具備良好的邏輯思維和實(shí)驗(yàn)操作能力，擁有腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、發(fā)育生物學(xué)或結(jié)構(gòu)生物學(xué)等相關(guān)博士學(xué)位。

       本實(shí)驗(yàn)室已培養(yǎng)了包括國(guó)家優(yōu)青和上海市浦江人才等多名優(yōu)秀青年科學(xué)家，未來(lái)仍將繼續(xù)竭誠(chéng)為團(tuán)隊(duì)成員提供最佳科研環(huán)境與職業(yè)發(fā)展晉升平臺(tái)，同時(shí)提供具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的優(yōu)厚薪資待遇。有意應(yīng)聘者請(qǐng)聯(lián)系zczhou@sibcb.ac.cn。

版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開(kāi)發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com