我院魯伯塤、丁澦與信息科學(xué)與工程學(xué)院費義艷再度攜手發(fā)表綜述梳理闡述針對“不可成藥”靶點溶酶體降解的藥物開發(fā)新技術(shù)
4月23，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魯伯塤、丁澦與信息科學(xué)與工程學(xué)院費義艷再度攜手，圍繞基于溶酶體降解技術(shù)的針對“不可成藥”靶點藥物研發(fā)新技術(shù)撰寫綜述文章《降解技術(shù)的新概念》（Emerging New Concepts of Degrader Technologies），在線發(fā)表于Trends in Pharmacological Sciences雜志（IF=11.5）。該文章系統(tǒng)介紹了針對“不可成藥”靶點溶酶體降解藥物開發(fā)的幾種新技術(shù)，并討論了它們的潛在豐富應(yīng)用和可能的局限性。
傳統(tǒng)的藥物開發(fā)主要通過直接占據(jù)并抑制靶蛋白的活性位點展開，這種占位驅(qū)動模式使得許多致病蛋白“不可成藥”。靶向“不可成藥靶點”已成為近年原創(chuàng)性藥物開發(fā)的一個新方向，其中針對蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)是目前研究最為深入的，該方法利用細胞固有的泛素-蛋白酶體降解機制來降解這些不可成藥蛋白。但PROTAC存在一定局限性，如該方法依賴特定E3連接酶，限制其在某些細胞中的應(yīng)用，其分子量普遍偏大，成藥性存在一定問題，另外泛素-蛋白酶體途徑對聚集蛋白質(zhì)或者大的蛋白質(zhì)的降解無能為力。
圖1：已建立的選擇性靶向目標蛋白（POI）策略
除了泛素-蛋白酶體途徑外，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解還主要通過自噬-溶酶體途徑。因此針對溶酶體降解途徑降解“不可成藥”靶點也具有廣泛的開發(fā)前景。本綜述介紹了近兩年新開發(fā)的基于溶酶體降解途徑的幾種新方法：LYTAC（lysosome targeting chimera，溶酶體靶向嵌合體），AUTAC（autophagy-targeting chimera，自噬靶向嵌合物）和復(fù)旦大學(xué)團隊開發(fā)的ATTEC（autophagosome-tethering compound，自噬小體綁定化合物），并討論了這些方法的潛在應(yīng)用和局限性。這幾種基于溶酶體降解途徑可在降解神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的靶蛋白、降解編碼致病蛋白的遺傳物質(zhì)、以及清除致病細菌和病毒等領(lǐng)域具有潛在的廣泛應(yīng)用，可能為靶向降解領(lǐng)域的研究開辟新途徑。
圖2：靶向溶酶體的3種新興降解技術(shù)
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.04.005
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