王陳繼團(tuán)隊(duì)揭示SPOP基因突變促進(jìn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的分子機(jī)制
11月29日，我院王陳繼團(tuán)隊(duì)在血液腫瘤學(xué)期刊Leukemia上發(fā)表了題為“CRL3–SPOP ubiquitin ligase complex suppresses the growth of diffuse large B-cell lymphoma by negatively regulating the MyD88/NF-κB signaling”的研究論文，解釋了在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中SPOP基因突變激活NF-κB信號(hào)通路并促進(jìn)細(xì)胞增殖的分子機(jī)理。
彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤，在我國其占所有惡性淋巴瘤的比例超過40%。在臨床上屬于侵襲性或中高度惡性淋巴瘤，因此受到廣泛關(guān)注。在病理上，DLBCL可以分為活化B細(xì)胞來源（ABC）、生發(fā)中心來源（GCB）和少部分不能分類型三種。ABC型DLBCL來源于B細(xì)胞的漿母細(xì)胞階段，基因病理學(xué)特征是NF-κB信號(hào)通路持續(xù)激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖活性和抗凋亡。近些年的研究發(fā)現(xiàn)上述作用歸因于癌細(xì)胞中的B細(xì)胞受體相關(guān)信號(hào)途徑成員的基因突變導(dǎo)致。其中MyD88基因在大約30%的ABC型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)生激活突變。
課題組發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶SPOP可以通過一種非降解型泛素化修飾接頭蛋白MyD88，抑制MyD88和激酶IRAK1組裝成Myddosome復(fù)合體，進(jìn)而抑制NF-κB信號(hào)通路。而在部分淋巴瘤中，SPOP發(fā)生失活突變，喪失對(duì)MyD88的泛素化抑制作用，最終導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路組成性激活。另外，部分淋巴瘤中MyD88蛋白上的SPOP結(jié)合motif也會(huì)發(fā)生突變，使其與SPOP的相互作用消失，逃逸SPOP的負(fù)調(diào)控進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路組成性激活。
本項(xiàng)研究闡述了在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)生在SPOP-MyD88互作界面上的雙向突變可解除了SPOP對(duì)MyD88/NF-κB軸的負(fù)調(diào)節(jié)的致癌機(jī)理。為IRAK激酶抑制劑應(yīng)用于SPOP突變型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤靶向治療提供了理論基礎(chǔ)。
SPOP對(duì)MyD88/NF-κB信號(hào)通路的生理、病理調(diào)控模式圖
寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院金曉鋒博士和復(fù)旦大學(xué)生科院博士生史晴為該論文的并列第一作者，王陳繼副研究員為該論文的通訊作者。
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https://www.nature.com/articles/s41375-019-0661-z
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