Developmental Cell | 張曉坤課題組發(fā)現(xiàn)核受體RXRα調(diào)控腫瘤細胞有絲分裂新機制及潛在藥物
張曉坤課題組發(fā)現(xiàn)核受體RXRα調(diào)控腫瘤細胞有絲分裂新機制及潛在藥物
12月15日，廈門大學藥學院張曉坤教授課題組在Cell子刊Developmental Cell以封面文章的形式發(fā)表重要創(chuàng)新成果，首次闡明了核受體RXR?調(diào)控腫瘤細胞有絲分裂增殖的新型作用機制，為以核受體RXR?為靶點的抗腫瘤藥物開發(fā)，以及抗有絲分裂的腫瘤治療策略，提供了全新的研發(fā)角度和深具潛在應用價值的線索。運用該機制，針對核受體RXR?靶點，已篩選獲得無明顯毒副作用的潛在抗腫瘤藥物分子XS060。這是張曉坤團隊繼在國際上首次發(fā)現(xiàn)核受體Nur77定位到線粒體上調(diào)控線粒體功能（Science, 2000；Cell, 2004；Cancer Cell, 2008, 2011；Molecular Cell, 2017）之后，在核受體領域取得的又一個開創(chuàng)性的重大發(fā)現(xiàn)。
有絲分裂是細胞分裂增殖的重要方式，對生長發(fā)育和遺傳起到至關重要的作用，其調(diào)控失調(diào)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。在有絲分裂過程中，調(diào)控基因轉錄的眾多核轉錄因子到哪里去、行使何功能，迄今不清。
張曉坤團隊首次揭示了核受體RXR?在有絲分裂時通過移位調(diào)控細胞的有絲分裂。研究發(fā)現(xiàn)，RXR?在有絲分裂開始時即從細胞核移位至功能上確保染色體精確分離的微管組織中心（centrosome，中心體），該移位由周期蛋白依賴性激酶Cdk1通過磷酸化RXR?的第56位和第70位絲氨酸啟動，移位于中心體的磷酸化RXR?然后與調(diào)控有絲分裂的關鍵激酶PLK1相互作用，調(diào)控中心體功能及有絲分裂進程（示意圖如下）。這一新型作用模式的發(fā)現(xiàn)，對深度了解細胞增殖和遺傳機制有重要的意義，并為研究其他核轉錄因子調(diào)控有絲分裂及細胞生長增殖提供了新的研究方向。
更進一步地，研究團隊通過對腫瘤細胞、動物腫瘤組織和臨床腫瘤大樣本的分析發(fā)現(xiàn)，上述Cdk1磷酸化的RXR?蛋白在腫瘤細胞中異常高表達，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到了重要的推動作用，同時也是腫瘤細胞脆弱性的表征。發(fā)現(xiàn)并鑒別腫瘤細胞有別于正常細胞的特征，是當前開發(fā)高效低毒抗腫瘤藥物的一個重要突破口，研究團隊針對腫瘤細胞異常有絲分裂活動之特性，找到了核受體RXR?這一特異靶標，它的發(fā)現(xiàn)和機制闡釋，無疑為研發(fā)抗腫瘤靶向藥物開辟了全新的途徑。
靶向有絲分裂是國際上腫瘤藥物開發(fā)的熱點。例如廣泛應用于腫瘤治療的紫杉醇，即通過聚合微管蛋白、促進微管穩(wěn)定、抑制腫瘤細胞的有絲分裂而觸發(fā)腫瘤細胞凋亡。但紫杉醇存在著嚴重的副作用。針對調(diào)控腫瘤細胞有絲分裂的核受體RXR?靶點，張曉坤團隊以篩選化合物庫的方式，尋找到XS060小分子化合物，可特異性靶向磷酸化的RXR?，通過抑制磷酸化的RXR?與PLK1的相互作用，導致腫瘤細胞中心體功能異常、紡錘體無法組裝和染色體的錯誤排列，進而顯著地把腫瘤細胞阻滯在有絲分裂期，最終腫瘤細胞發(fā)生凋亡。令人欣喜的是，XS060對正常細胞沒有明顯毒副作用，有望成為出色的抗腫瘤藥物分子。
論文題為“Centrosomal localization of RXR? promotes PLK1 activation and mitotic progression and constitutes a tumor vulnerability”，廈門大學藥學院博士謝國斌、周雨琪為共同第一作者，張曉坤教授為通訊作者。藤濟生物醫(yī)藥科技有限公司的蘇迎博士團隊及廈門大學附屬中山醫(yī)院的尹震宇教授團隊參與了該研究工作。該工作得到了國家自然科學基金委面上項目，海洋經(jīng)濟創(chuàng)新的區(qū)域示范開發(fā)項目，福建省科技廳，中央高?；A研究項目和廈門醫(yī)療衛(wèi)生重點項目等的經(jīng)費支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(20)30888-1
（廈門大學藥學院 洪昀 謝國斌）
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