Theranostics | 曾錦章和周虎團隊揭示肝癌新機制并提出一種新的聯(lián)合干預方法
糖原合成酶激酶GSK-3β在細胞的代謝和穩(wěn)態(tài)維持方面發(fā)揮著至關重要的作用，是Wnt/β-catenin信號通路中的關鍵負調控因子，因而具有強烈的抑癌功能。近年來越來越多的證據(jù)表明，GSK-3β在多種腫瘤中表現(xiàn)出顯著的促癌功能，但對其機制知之甚少。
近日，廈門大學藥學院、福建省創(chuàng)新藥物靶標研究重點實驗室曾錦章教授和周虎教授，聯(lián)合廈門大學附屬174醫(yī)院李文崗教授、香港大學生命科學學院Alice Sze Tsai Wong教授等研究團隊，在醫(yī)學1區(qū)Top期刊《Theranostics》(2018 IF: 8.063)上發(fā)表了題為“The Roles of GSK-3β in Regulation of Retinoid Signaling and Sorafenib Treatment Response in Hepatocellular Carcinoma”的研究論文。
研究首先發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中存在GSK-3β普遍高表達的現(xiàn)象，并且其表達水平與視黃酸信號通路中的一個關鍵效應分子RARβ的表達水平之間存在顯著的負相關性。對公共數(shù)據(jù)庫中肝癌患者的生存率統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，GSK-3β的高表達預示著肝癌患者的不良預后。值得注意的是，在那些高表達GSK-3β的肝癌組織中，β-catenin表達水平和核定位并未受到抑制，表明GSK-3β并未發(fā)揮其在肝癌中的抑癌功能。相反，GSK-3?過表達促進了腫瘤的生長，提示肝癌中高表達的GSK-3?可能是一個藥靶。
該研究進一步發(fā)現(xiàn)，GSK-3β通過與視黃醇X受體（RXR?）相互作用并誘導后者發(fā)生磷酸化，鑒定了RXR?是GSK-3?的一個新的底物。RXR?的磷酸化修飾，使其喪失了與RARβ形成異源二聚體化的能力，從而抑制視黃醇的信號轉導，表現(xiàn)為視黃醇通路中效應分子RARβ的轉錄受到抑制，RAR?是一種抑癌基因，在肝癌中的表達多為沉默。
有趣的是，目前廣泛用于治療晚期肝癌的藥物索拉菲尼（Sorafenib）的耐藥可能與其激活肝癌細胞中的GSK-3β活性有關，該研究聯(lián)合一種新型的GSK-3β抑制劑Tideglusib，可增強索拉菲尼的抗癌效果，而聯(lián)合9-順-視黃酸和Tideglusib，具有協(xié)同增強索拉菲尼的抗癌效果，這種抗癌增效是由RAR?的誘導所介導的。
上述的聯(lián)合給藥處理方式并不會帶來明顯的毒副作用?；诖?，該論文提出將一些靶向肝癌GSK-3β/RARβ信號調控軸的小分子藥物與臨床藥物Sorafenib聯(lián)合使用可能是一種比較有前景的肝癌治療策略。
該論文的研究工作主要由張帥帥、高偉偉、唐涓、張懷方等博士和碩士研究生完成，論文的通訊作者為曾錦章教授和周虎教授。
該研究工作獲得了國家自然科學基金面上項目（81673467, 31471273）、中港聯(lián)合基金（NSFC/RGC, 31461163002/RGC N_HKU 740/14）和第十屆新加坡-中國聯(lián)合研究計劃（S2014GR0448），以及福建省自然科學基金項目（2019I0002, 2016J05087）的經(jīng)費支持。
參考文獻：
?Zhang S, Gao W, Tang J, Zhang H, Zhou Y, Liu J, Chen K, Liu F, Li W, To SKY, Wong AST, Zhang Xk, Zhou H*, Zeng JZ*. The Roles of GSK-3β in Regulation of Retinoid Signaling and Sorafenib Treatment Response in Hepatocellular Carcinoma. Theranostics 2020; 10(3):1230-1244.
論文鏈接：https://www.thno.org/v10p1230.htm
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