Leukemia | 曾驥孟團(tuán)隊(duì)發(fā)表個(gè)體化免疫治療急性T淋巴細(xì)胞白血病新成果
廈門大學(xué)曾驥孟團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊LEUKEMIA發(fā)表“一種新型CAR-T-CDR3個(gè)體化免疫治療急性T淋巴細(xì)胞白血病(ALL)”的研究成果
4月8日，Nature Journals自然旗下血液學(xué)期刊LEUKEMIA（JCR1區(qū)、IF 12.104）在線刊出了廈門大學(xué)藥學(xué)院曾驥孟教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表的題為“Unique CDR3 epitope targeting by CAR-T cells is a viable approach for treating T cell malignancies”的研究論文。該研究利用免疫組學(xué)和高通量測(cè)序技術(shù)，對(duì)急性淋巴癌腫瘤(T-ALL)特異性TCR CDR3新抗原(Neoantigen)克隆進(jìn)行表位篩查，設(shè)計(jì)出了靶點(diǎn)CDR3的CAR-T，為治療T淋巴細(xì)胞系列的惡性腫瘤提供了免疫T細(xì)胞結(jié)合新抗原的臨床實(shí)踐新思路。
文章是在曾驥孟教授領(lǐng)導(dǎo)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)(TMRC)與美國(guó)Scripps研究所Dr. Lerner病毒免疫實(shí)驗(yàn)室合作框架下，攻克T細(xì)胞型急性淋巴癌的免疫治療所需腫瘤靶標(biāo)新抗原的尋找與臨床轉(zhuǎn)化，該論文是雙方實(shí)驗(yàn)室在免疫細(xì)胞診療與臨床轉(zhuǎn)化的長(zhǎng)期合作成果之一。
白血病是造血干細(xì)胞水平的克隆性惡性疾病，造血干細(xì)胞移植、化療等醫(yī)療手段為血液腫瘤的治療帶來(lái)革命性的進(jìn)步。然而，相對(duì)于治療慢性髓細(xì)胞白血病以格列衛(wèi)(Gleevec)靶向藥物為代表的抑制劑以及單克隆抗體藥物等在B淋巴細(xì)胞白血?。?/span>B-ALL）的臨床應(yīng)用，人類在攻克生物侵襲性更強(qiáng)的急性T淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)上收效甚微，為提升該病的整體療效和預(yù)后，需要進(jìn)一步拓展思路。目前政府出臺(tái)的有關(guān)免疫細(xì)胞治療的新政策也為這項(xiàng)成果的臨床試驗(yàn)開辟了綠色通道, 以拯救更多血液腫癌患者。
T系腫瘤是一類涵蓋急性T淋巴細(xì)胞白血病、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤等、蕈樣莓菌病等22個(gè)臨床亞型的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，占所有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的15-25%。在人類T淋巴細(xì)胞白血病淋巴瘤病毒（HTLV-1）流行的福建/臺(tái)灣沿海地區(qū)等地，該惡性血液病防控局勢(shì)極為嚴(yán)峻。相比B細(xì)胞系腫瘤，其對(duì)于傳統(tǒng)的化療與靶向藥物的不敏感，移植機(jī)會(huì)缺乏，個(gè)體間病程差異很大，促使人們?nèi)パ芯棵庖咝园邢蛑委熢谠摬≈械目赡苡猛尽?/span>
曾驥孟教授團(tuán)隊(duì)一直在尋找T-ALL潛在的治療靶點(diǎn)新抗原-----一種能夠區(qū)分白血病T細(xì)胞與正常T細(xì)胞的特定蛋白，這意味著該療法通過(guò)靶向這個(gè)特定蛋白，僅攻擊白血病T細(xì)胞（癌癥細(xì)胞），而對(duì)正常的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞不造成嚴(yán)重?fù)p害。
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曾驥孟教授課題組，首先采用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)T系腫瘤患者TCR β鏈的抗原互補(bǔ)決定區(qū)（CDR3）進(jìn)行免疫組學(xué)測(cè)序，發(fā)現(xiàn)T系腫瘤患者體內(nèi)存在個(gè)體特異性腫瘤克隆，即一個(gè)具有相同CDR3的惡性細(xì)胞群體。利用獨(dú)特型-抗獨(dú)特型免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的原理，構(gòu)建了T系腫瘤噬菌體展示ScFv抗體庫(kù)，并成功篩選出靶向CDR3的抗體序列。利用該抗體序列，采用嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CAR-T）體外基因編輯重組T細(xì)胞表達(dá)Anti-CDR3-CAR-T，證明它在體外試驗(yàn)和疾病動(dòng)物模型中是有效的，實(shí)現(xiàn)了對(duì)T系腫瘤細(xì)胞株和白血病原代細(xì)胞的特異性殺傷，明顯降低疾病模型體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷(TMB)，顯著延長(zhǎng)生存期。
過(guò)去，曾驥孟教授課題組曾運(yùn)用Anti-EGFR-Car-T及Car-T-NK/MSN技術(shù)于實(shí)體腫瘤(腦膠質(zhì)瘤GBM與肝癌HCC)治療, 這次課題組的成果是國(guó)際上首次嘗試CDR3 epitope作為血液瘤靶標(biāo)潛能。該課題亦獲得了國(guó)外科研機(jī)構(gòu)的支持，其中包括美國(guó)SCRIPPS研究院及俄羅斯科學(xué)院等。目前, 該團(tuán)隊(duì)正在積極推進(jìn)CDR3臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，并已完成WHO中國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)中心的申報(bào)工作及進(jìn)行CRO/cFDA 臨床試驗(yàn)咨詢委員會(huì)會(huì)議。
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