結(jié)腸癌調(diào)控機(jī)制及抗癌研究新進(jìn)展

——廈大藥學(xué)院張曉坤課題組發(fā)文Nature子刊Nature Communications

?2019年4月1日，廈門大學(xué)藥學(xué)院張曉坤教授課題組在Nature子刊Nature Communications?（IF=12.353）在線發(fā)表研究論文，揭示了tRXRα通過炎癥細(xì)胞調(diào)控炎癥信號(hào)促進(jìn)結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制，以及tRXRα特異靶點(diǎn)小分子K-80003可以結(jié)合tRXRα抑制結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌發(fā)展的良好藥用結(jié)果。

我國每年新發(fā)結(jié)直腸癌的臨床病人約有30多萬人，居腫瘤類第三位，其發(fā)病率與死亡率均為世界平均水平的2倍以上。張曉坤教授課題組自主研發(fā)的靶向抗癌藥物分子K-80003已于2016年12月30日獲得美國FDA的臨床試驗(yàn)許可批件，正式進(jìn)入新藥上市前的臨床人體試驗(yàn)階段，正在晚期結(jié)直腸癌患者中開展臨床測試。這一發(fā)現(xiàn)的原始創(chuàng)新性十分突出，兼具抗癌“新機(jī)理”、“新靶點(diǎn)”和“新藥物分子結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)、闡明和開發(fā)”三大創(chuàng)新點(diǎn)于一體，可以說是我國首例從源頭開始的抗癌藥物自主研發(fā)。

張曉坤教授課題組所發(fā)現(xiàn)的抗癌藥物“新靶點(diǎn)”即tRXRα，它是在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生的核受體RXRα的突變體, 課題組自2010年創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)這一靶點(diǎn)開始，圍繞其促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，及作為藥物靶點(diǎn)的可行性等關(guān)鍵問題開展了一系列前沿研究。此次課題組成功構(gòu)建了tRXRα轉(zhuǎn)基因小鼠，闡述了tRXRα促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能及機(jī)制，及其作為治療結(jié)腸癌靶點(diǎn)的可行性及特異性。這一研究也進(jìn)一步闡明了K-80003分子具有特異高效的抑瘤作用。

圖1：tRXRα與TRAF6相互作用激活NFκB促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長

課題組首先構(gòu)建tRXRα-flox轉(zhuǎn)基因小鼠，利用Cre-loxp系統(tǒng)獲得全身過表達(dá)tRXRα小鼠（Tg-tRXRα）和組織特異過表達(dá)tRXRα小鼠。致癌劑AOM可以誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞DNA突變，促進(jìn)細(xì)胞的增殖，而促炎劑DSS破壞腸細(xì)胞粘膜促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生。在AOM/DSS聯(lián)合誘導(dǎo)的腸炎腸癌模型中，Tg-tRXRα小鼠比WT小鼠具有更多的腫瘤個(gè)數(shù)和腫瘤多樣性, 證明tRXRα對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都有促進(jìn)作用。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，tRXRα在腸炎腸癌組織中促進(jìn)炎癥因子IL-6和TNFα的上調(diào)、巨噬細(xì)胞浸潤的增加以及STAT3的激活。利用tRXRα-flox小鼠與lysM-cre小鼠交配獲得的炎癥細(xì)胞特異過表達(dá)tRXRα小鼠，驗(yàn)證tRXRα在炎癥細(xì)胞的促瘤作用。分子機(jī)制的研究闡釋了tRXRα在炎癥細(xì)胞中與TRAF6相互作用，促進(jìn)TRAF6的泛素化、IκBα的降解和NF-κB信號(hào)通路的激活。NF-κB信號(hào)通路是一個(gè)經(jīng)典的炎癥信號(hào)，可以調(diào)控炎癥因子IL-6和TNFα的表達(dá)。IL-6的上調(diào)可以促進(jìn)STAT3的激活，從而促進(jìn)腸腫瘤細(xì)胞的增殖。

有意義的是，臨床腸癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)tRXRα在不同結(jié)腸癌分期中高表達(dá)存在，這提示我們tRXRα可能是治療結(jié)腸癌的一個(gè)良好特異性靶點(diǎn)。而同樣由張曉坤課題組創(chuàng)新研發(fā)的舒林酸衍生物K-80003，能以獨(dú)特的方式結(jié)合tRXRα，誘導(dǎo)tRXR形成四聚體，從而抑制tRXRα與TRAF6的相互作用、NF-κB的活性以及結(jié)腸腫瘤的生長。K-80003特異高效的抑瘤作用，有望使其成為低毒副、高療效的抗癌化合物。

張曉坤教授領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)長期致力研究核受體的非基因型作用和新型核受體藥物的開發(fā)。2010年6月該團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell首次報(bào)道了tRXRα在腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生及其促進(jìn)腫瘤發(fā)展的分子機(jī)制，并篩選出可以特異高效結(jié)合tRXRα/RXRα的小分子化合物K-80003。在TNFα存在下，tRXRα與PI3K調(diào)節(jié)亞基p85α相互作用，激活 AKT，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，而全長的RXRα不能與p85α相互作用。2017年7月該團(tuán)隊(duì)在Nature Communications闡釋了K-80003可以特異性地誘導(dǎo)截短蛋白tRXRα形成四聚體，使tRXRα失去活性，從而抑制tRXRα誘導(dǎo)的腫瘤增殖。

該論文題為“Oncogenic potential of truncated RXRα during colitis-associated colorectal tumorigenesis by promoting IL-6-STAT3 signaling”。廈門大學(xué)藥學(xué)院博士生葉曉紅和吳華為論文的共同第一作者，張曉坤教授為通訊作者。該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金委、教育部、福建省科技廳、廈門市科技計(jì)劃項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-09375-8

（文：葉曉紅，洪昀）

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