Immunity | 脂肪能抗菌？老了就不行啦！——廈大藥學院張凌娟教授揭密老化與皮膚免疫下降的關系
2018年12月26日，廈大藥學院張凌娟教授和加州大學圣地亞哥分校Richard Gallo教授合作，在國際學術期刊Immunity在線發(fā)表研究論文，揭示了老化過程中皮膚如何丟失脂肪細胞并導致天然免疫抗菌能力下降的機制。Immunity雜志是《細胞》雜志子刊，是免疫學領域最好的雜志之一，5年平均影響因子23.618。
皮下脂肪有重要的抗菌作用
皮膚是人體最大的器官，對人體抵御外界病原體起著非常重要的屏障作用。張凌娟教授說：“嬰兒皮下有很厚的一層不成熟脂肪，不但讓嬰兒皮膚看起來豐滿有彈性，這層脂肪還有很重要的免疫防護功能，尤其是在嬰兒的獲得性免疫還沒有發(fā)育完全時，這個脂肪層對保護嬰兒皮膚不受某些病原體的感染起了非常重要的作用。衰老過程中皮膚脂肪逐漸消失，不但使皮膚在外觀上失去彈性，也讓我們失去了來自皮下脂肪細胞的天然抗菌功能，增加了被細菌感染的風險”。
這些感染性的病原體種類繁多，其中，金黃色葡萄球菌是皮膚上最常見的致病菌。尤其是近年來肆虐全球的抗藥性金黃色葡萄球菌MRSA，已經是最致命的病原體之一，美國每年因MRSA感染的死亡人數超過兩萬，超過了死于艾滋病的人數。由于近年來抗生素濫用，中國MRSA感染人數和死亡人數也不斷攀升。張凌娟團隊的最新研究成果意味著，皮膚脂肪細胞的免疫功能調控點，也許能成為治療金黃色葡萄球菌感染的新藥物靶點。
這一研究進展基于張凌娟教授的前期研究（Zhang et al, Science, 2015; Zhang, et al, Immunity, 2016）。她發(fā)現，皮下脂肪細胞作為皮膚的最后一道防線，有很重要的免疫抗菌功能，分化中脂肪細胞釋放大量抗菌肽，這是一種人自源抗生素，能有效地抑制細菌生長。但這一重要的宿主天然免疫功能在發(fā)育和老化過程中如何被調控還不為人知。
對不同年齡段人皮膚切片的組化分析發(fā)現新生嬰兒皮膚里有很厚的脂肪層但隨著年齡增長皮下脂肪逐漸消失并被纖維化組織取而代之
皮下脂肪老化消失的原因
在最新發(fā)表的論文里，張凌娟團隊對不同年齡段的小鼠或人皮膚做了系統的分析，發(fā)現嬰兒皮膚里有大量的不成熟脂肪，這些脂肪表達大量抗菌肽（Cathelicidin）, 但隨著年齡增長，這些皮下脂肪慢慢消失，在老齡鼠或人皮膚里，皮下脂肪完全被纖維化細胞取而代之。她們進而發(fā)現，老化過程中皮膚脂肪丟失是和真皮成纖維細胞（dermal fibroblasts）失去脂肪分化能力密切相關的。
真皮成纖維細胞是皮膚深處的特化細胞，可以產生結締組織并幫助皮膚從損傷中恢復。論文揭示了嬰兒皮膚的真皮成纖維細胞具有非常高的脂肪細胞分化能力，由嬰兒真皮成纖維細胞分化來的脂肪細胞，能有效抑制金黃色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長；但這一功能隨著年齡增長慢慢消失，并在老化后消失殆盡，取而代之的是纖維化功能增加。
為了研究真皮成纖維細胞在成長及老化過程中這一功能轉變的機制，張凌娟團隊對不同年齡段提取的真皮成纖維細胞做了系統的轉錄組基因測序分析，發(fā)現TGF-β信號通路在成長過程中被激活，TGF-β2通過激活下游TGFBR和SMAD2/3信號通路，直接導致真皮成纖維細胞喪失脂肪分化的功能取而代之的是纖維化功能的增加。在小鼠模型中，論文研究人員發(fā)現在成年或老化小鼠使用TGFBR小分子化學抑制劑來阻斷TGF-β信號通路能幫助真皮成纖維細胞恢復脂肪分化的功能，從而增加皮膚對金黃色葡萄球菌的天然免疫抵抗力。研究人員通過遺傳技術在小鼠真皮成纖維細胞特異性的抑制TGFBR小鼠的途徑也取得了相同的結果。
肥胖并不能增強抗菌力
“脂肪細胞很重要，但這不意味著肥胖能增強皮膚對細菌的抵抗力，因為只有不成熟的脂肪細胞才有抗菌功能，肥胖讓脂肪細胞趨于成熟，反而失去了抗菌能力，并會誘發(fā)2型糖尿病，這是我們目前正在研究的一個課題。這個研究不但讓我們了解到成長及老化皮下免疫系統的變化，也會為今后研究肥胖，糖尿病和自身免疫性疾病等其他疾病的病理、藥理研究，及藥物研發(fā)提供新思路?！睆埩杈杲淌谡f。
該論文題為“Age-Related Loss of Innate Immune Antimicrobial Function of Dermal Fat Is Mediated by Transforming Growth Factor Beta”，研究工作依托廈門大學藥學院和美國UCSD皮膚醫(yī)學院共同完成，張凌娟教授為文章的第一作者并和Richard Gallo教授是文章的共同通訊作者，廈門大學藥學院為第一合作單位。該項目研究得到了廈門大學雙一流啟動基金的支持。
Graphical Abstract （論文圖片摘要）
論文原文：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30484-9
（藥學院 洪昀）
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