藥學(xué)院劉文教授課題組發(fā)文Molecular Cell雜志揭示乳腺癌表觀遺傳調(diào)控重要發(fā)現(xiàn)
2018年4 月?5日，《細(xì)胞》雜志子刊《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）在線發(fā)表了廈門大學(xué)藥學(xué)院劉文教授課題組的研究成果“JMJD6 Licenses Estrogen Receptor α-Dependent Enhancer and Coding Gene Activation by Modulating the Recruitment of the CARM1/MED12 Co-activator Complex”。該研究工作闡述了含有jumonji C（jmjC）結(jié)構(gòu)域的去甲基化酶蛋白家族成員中的JMJD6對(duì)雌激素受體陽性（ERα+）乳腺癌細(xì)胞中雌激素誘導(dǎo)的增強(qiáng)子RNA（enhancer RNA, eRNA）及其鄰近靶基因轉(zhuǎn)錄激活的表觀遺傳調(diào)控分子機(jī)制，揭示了JMJD6是調(diào)控相關(guān)乳腺癌細(xì)胞的生長和腫瘤形成的重要因子，并且這樣的功能和其酶活性密切相關(guān)，為相關(guān)乳腺癌的防治提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。
乳腺癌中大約三分之二左右為雌激素受體陽性，雌激素受體陽性乳腺癌發(fā)生發(fā)展的主要原因之一是雌激素水平紊亂而導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)雌激素/雌激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的異常激活。對(duì)于這類乳腺癌的常見治療方式為內(nèi)分泌治療，如雌激素受體的拮抗劑他莫昔芬和芳香酶抑制劑等。但是，耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)是臨床上亟待解決的問題。由此，尋找這類乳腺癌新的藥物治療靶點(diǎn)，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行研究具有重要的意義。
大量研究表明，在雌激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞中，雌激素受體通過和基因組中的增強(qiáng)子（enhancer）結(jié)合并且激活相應(yīng)區(qū)域產(chǎn)生一種新型非編碼RNA（增強(qiáng)子RNA）。增強(qiáng)子的激活對(duì)于鄰近雌激素靶基因的轉(zhuǎn)錄激活至關(guān)重要。然而可供靶向的、對(duì)增強(qiáng)子激活至關(guān)重要的“分子開關(guān)”鮮有報(bào)道。在這項(xiàng)研究中，通過一系列的高通量測序和定量質(zhì)譜技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在雌激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞中，在雌激素誘導(dǎo)下，JMJD6能被特異性地招募到雌激素受體結(jié)合的活性增強(qiáng)子區(qū)域，并對(duì)增強(qiáng)子RNA及其鄰近的編碼基因的轉(zhuǎn)錄激活起決定性作用。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明JMJD6和Mediator復(fù)合物中的MED12相互作用，并且對(duì)MED12結(jié)合到活性增強(qiáng)子區(qū)域起調(diào)控作用?；诖?，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了JMJD6對(duì)乳腺癌細(xì)胞的生長和小鼠體內(nèi)移植瘤的形成起重要作用，并且和其酶活性密切相關(guān)。
在此之前，劉文教授揭示了JMJD6 和其相互作用的BRD4蛋白通過與基因組特定增強(qiáng)子結(jié)合遠(yuǎn)程調(diào)控P-TEFb蛋白復(fù)合體的活性，從而調(diào)控鄰近編碼基因轉(zhuǎn)錄延伸（transcription elongation）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新穎模式?(Cell. 2013 Dec 19;155(7):1581-95)。隨后，劉文教授課題組發(fā)現(xiàn)了JMJD6的另一個(gè)功能：直接和RNA發(fā)生相互作用，作為一個(gè)RNA結(jié)合蛋白在基因可變剪接中發(fā)揮至關(guān)重要的作用(Nucleic Acids Res.2017 Apr 7;45(6):3503-3518) 。而4月5號(hào)在線發(fā)表的這篇研究論文則是關(guān)于JMJD6這個(gè)蛋白的又一力作，揭示了其在疾?。ㄈ橄侔┲姓{(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的功能和分子機(jī)制?？上驳氖轻槍?duì)JMJD6酶活性抑制劑的工作也在積極開展，這樣的小分子將對(duì)JMJD6參與的疾病提供一個(gè)潛在的新穎的治療方式。
該研究依托廈門大學(xué)藥學(xué)院、福建省藥物新靶點(diǎn)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等平臺(tái)完成，得到了國家自然科學(xué)基金“重大研究計(jì)劃：基因信息傳遞過程中非編碼RNA的調(diào)控作用機(jī)制”（培育項(xiàng)目）（91440112）、“優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目”（31422030）、“面上項(xiàng)目”（31371292）等一系列項(xiàng)目的資助。
論文鏈接為http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30187-4
（藥學(xué)院 洪昀）
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