析微K-80003抗癌機(jī)理 廈大藥學(xué)院張曉坤與蘇迎教授課題組發(fā)文Nature子刊
?2017年7月17日，廈大藥學(xué)院張曉坤教授與蘇迎教授課題組的最新研究成果在《自然》（Nature）雜志的子刊《自然通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表。該文深入研究并揭示了小分子化合物K-80003發(fā)揮腫瘤特異性藥效的分子基礎(chǔ)，闡述了K-80003如何以一種獨(dú)特而有效的方式結(jié)合于腫瘤靶點(diǎn)tRXRα且抑制其活性，從而抑制癌細(xì)胞的增殖。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步闡明了K-80003能夠成為一種高效低毒的抗癌創(chuàng)新藥物的重要原因，為藥物的研發(fā)提供了強(qiáng)有力的學(xué)術(shù)背書。此前，K-80003已于2016年12月30日獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)許可批件，正式進(jìn)入新藥上市前的臨床人體試驗(yàn)階段。
腫瘤細(xì)胞的快速增殖一直是抗癌治療的難題所在，而一些抗癌藥物同時(shí)作用于癌細(xì)胞和健康細(xì)胞，造成“殺敵一萬，自損三千”的治療結(jié)果，也令患者痛苦和無奈。K-80003作為靶向抗癌藥物，自研發(fā)伊始，就表現(xiàn)出高效低毒的寶貴特性，其根本機(jī)理吸引著研究人員的關(guān)注。
追根溯源，還要從K-80003的作用靶點(diǎn)tRXRα說起。tRXRα是存在于腫瘤細(xì)胞和組織中的大量短蛋白片段，與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)。早在2010年6月，張曉坤課題組就率先在國(guó)際頂級(jí)期刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志發(fā)表了題為“NSAID sulindac and its analog bind RXRa?and inhibit RXRa-dependent AKT signaling”的重要論文，首次報(bào)道了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生tRXRα、促進(jìn)腫瘤發(fā)展的機(jī)制。同時(shí)該論文也發(fā)布了課題組發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新小分子化合物K-80003，它可以通過抑制tRXRα的作用，來抑制癌細(xì)胞的增殖。K-80003一舉成為極具抗癌潛力的化合物，有望產(chǎn)生一種創(chuàng)新抗癌靶點(diǎn)藥物。
K-80003的藥物研發(fā)緊鑼密鼓地開展，關(guān)于K-80003的具體入微的抗癌機(jī)制研究有待層層深入，于是張曉坤教授課題組與蘇迎教授課題組共同將目光聚焦在了這一重要的科學(xué)問題上。
研究人員通過晶體結(jié)構(gòu)分析等技術(shù)方法，結(jié)合裸鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)及MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠給藥實(shí)驗(yàn)等一系列實(shí)驗(yàn)的多角度論證，最終發(fā)現(xiàn)，K-80003是通過特異性地誘導(dǎo)短蛋白tRXRα形成四聚體，使得tRXRα喪失活性，從而中止了癌細(xì)胞的增殖。并且，K-80003不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞中的全長(zhǎng)蛋白RXRα產(chǎn)生作用，避免了誤傷健康細(xì)胞?！?/span>靶向癌細(xì)胞的針對(duì)性”和“不影響健康細(xì)胞的安全性”，充分解釋了抗癌藥物K-80003的扎實(shí)理論依據(jù)和創(chuàng)新優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，研究還為今后靶向tRXRα治療癌癥的精準(zhǔn)藥物開發(fā)提供了“構(gòu)象選擇”這一全新而獨(dú)特的分子生物學(xué)視角。
研究團(tuán)隊(duì)中，張曉坤教授及其課題組是最早在國(guó)際上發(fā)現(xiàn)并相繼在《科學(xué)》《細(xì)胞》等雜志上報(bào)道了核受體的非基因型作用機(jī)制及新型核受體藥物開發(fā)模式的，K-80003正是依據(jù)該模式開發(fā)出來的；蘇迎教授長(zhǎng)期致力于藥物的研究與開發(fā)，包括藥物的發(fā)現(xiàn)、設(shè)計(jì)、優(yōu)化工作。在這篇論文中，研究人員還創(chuàng)新性地提出了核受體非基因型共調(diào)節(jié)因子的概念，為深入研究核受體非基因型功能機(jī)制提供了方向，相信這將會(huì)推動(dòng)該領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。
該論文的共同第一作者為廈大藥學(xué)院博士生陳鯉群和美國(guó)Sanford Burnham Prebys研究所的Alexander E. Aleshin，張曉坤教授和蘇迎教授為共同通訊作者。該研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、教育部、福建省科技廳、廈門市科技計(jì)劃項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。論文題為“Modulation of nongenomic activationof PI3K signaling by tetramerization ofN-terminally-cleaved RXRα”（
Nature Communs-tRXR-2017.pdf）。
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