服部素之課題組及合作者揭示生理環(huán)境中的二價陽離子對P2X3受體的調(diào)節(jié)機制
6月24日，我院服部素之研究員及美國國立衛(wèi)生院Kenton Jon Swartz課題組等的合作研究成果以“二價陽離子結(jié)合的ATP激活及調(diào)節(jié)P2X3受體的分子機制”（Molecular mechanisms of P2X3 receptor channel activation and modulation by divalent cation bound ATP）為題在線發(fā)表在期刊eLife上。該研究利用晶體學(xué)，電生理及分子動力學(xué)模擬等技術(shù)手段揭示了生理環(huán)境中結(jié)合二價陽離子的ATP對人源P2X3受體的激活及調(diào)節(jié)機理。
P2X受體家族受細胞外ATP調(diào)控，在突觸傳導(dǎo)，聽覺，痛覺及免疫調(diào)節(jié)等生理活動有著重要的作用。同源P2X3受體蛋白結(jié)合ATP后可以在毫秒級的時間完成激活和脫敏，但與ATP分離并從脫敏狀態(tài)恢復(fù)卻需要幾分鐘的時間，這種現(xiàn)象背后的機理尚待解析。盡管已經(jīng)有多種關(guān)于P2X受體蛋白與ATP結(jié)合的結(jié)構(gòu)，但生理環(huán)境下ATP常于二價鎂離子或鈣離子結(jié)合，對于二價陽離子結(jié)合的ATP的調(diào)節(jié)機制也尚未明晰。
為了揭示二價陽離子結(jié)合的ATP對P2X3受體蛋白的調(diào)節(jié)機制，服部素之團隊利用X射線衍射技術(shù)分別解析了人源P2X3受體與鎂離子、鈣離子、二價鎂離子和二價鈣離子結(jié)合的ATP的復(fù)合結(jié)構(gòu)。通過相應(yīng)的突變分析及分子動力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，鎂離子與P2X3受體有兩種結(jié)合方式，當沒有ATP時鎂離子處于upper mode，有ATP存在時鎂離子則處于lower mode并于ATP相結(jié)合，鎂離子可以穩(wěn)定ATP與受體的結(jié)合，減緩ATP的脫離及脫敏狀態(tài)的恢復(fù)，增加了ATP的親和性，鈣離子也有相似的功能。該研究成果首次揭示了生理環(huán)境中的二價陽離子及ATP對P2X3受體蛋白的調(diào)節(jié)機制。
二價陽離子結(jié)合的ATP對P2X3受體的調(diào)節(jié)機制示意圖
復(fù)旦大學(xué)服部素之研究員，美國國立衛(wèi)生院Kenton Jon Swartz和 José D Faraldo-Gómez教授為本章的共同通訊作者。另外，服部素之研究員得到中組部千人計劃（青年）、科技部重大研究計劃(青年項目)，國家基金委等基金項目的支持。
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