新觀點：孤兒核受體Nur77與Wnt/β-catenin交互作用與調(diào)控
該研究受“國家自然科學(xué)基金委員會（NSFC）與香港研究資助局（RGC）”聯(lián)合基金資助（項目編號：30931160431/N_HKU 735/09），由廈門大學(xué)藥學(xué)院曾錦章教授和香港大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院Alice ST Wong教授共同主持。NSFC/RGC主要用于資助較大型并可持續(xù)的項目，每年通過嚴(yán)格評審資助內(nèi)地和香港優(yōu)秀課題組。該項目于2010年正式啟動，經(jīng)過近3年的研究取得了重要進展，有關(guān)研究相繼發(fā)表在? FASEB J （2011，Regulation of Nur77 expression by β-catenin and its mitogenic effect in colon cancer cells）、Oncogene （2012，Inhibition of β-catenin Signaling by Nongenomic Action of Orphan Nuclear Receptor Nur77）和Expert Opin Ther Targets （2012，Nur77: a potential therapeutic target in cancer）。
Wnt/β-catenin是一條在生物進化中極為保守的信號傳導(dǎo)通路，在胚胎發(fā)育、細(xì)胞命運、組織器官形態(tài)形成以及腫瘤發(fā)生等諸多重大事件中起關(guān)鍵調(diào)控作用，在結(jié)腸癌中，高達90%的病例出現(xiàn)Wnt/β-catenin異常激活，突出表現(xiàn)在β-catenin穩(wěn)定性的大幅增加及其所調(diào)控的與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因的大量表達。β-catenin穩(wěn)定性主要受APC/Axin/GSK3β和p53/Siah-1/APC兩條經(jīng)典通路的控制，腫瘤中APC、p53以及β-catenin本身的突變是該通路激活和腫瘤惡性進展的主要原因，發(fā)現(xiàn)新的作用機制和尋找新的調(diào)控化合物是開發(fā)腫瘤治療藥物的重要基礎(chǔ)。最近，曾錦章教授課題組及其合作者Alice ST Wong和張曉坤教授通過共同研究，發(fā)現(xiàn)了Wnt/β-catenin的多種激動劑會顯著誘導(dǎo)Nur77的表達，其機制是Wnt/β-catenin通過與JNK/AP-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交互作用，調(diào)控Nur77啟動子的活性，研究揭示了Nur77可能是介導(dǎo)Wnt/β-catenin促進結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的一個關(guān)鍵蛋白和一個潛在的治療靶標(biāo)（FASEB J 2011; 25:192-205，第一作者為碩士生吳華同學(xué)，現(xiàn)為博士生）。有趣的是，Nur77的表達會反過來抑制Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要通過Nur77與β-catenin的相互作用誘導(dǎo)β-catenin降解和阻止β-catenin進入細(xì)胞核，這種負(fù)調(diào)控作用在去氧膽酸存在的情況下通常是被抑制的。研究進一步發(fā)現(xiàn)，強心苷類小分子化合物H-9和ATE-i2-b4會通過激活JNK對Nur77和β-catenin交互作用進行調(diào)控（Oncogene 2011 Oct 10. doi: 10.1038/onc.2011.448，第一作者為碩士生孫哲同學(xué)，現(xiàn)為博士生）。在此基礎(chǔ)上，曾錦章教授和Alice ST Wong教授對Nur77和Wnt/β-catenin的交互作用以及近年來的相關(guān)進展進行詳細(xì)論述（Expert Opin Ther Targets 2012 April 26，doi:10.1517/14728222.2012.680958）。
FASEB J和Oncogene是國際上生物學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一流雜志，而Expert Opin Ther Targets是一種由專家介紹藥物治療靶標(biāo)新進展的綜述性雜志，均有廣泛的讀者群和深厚的影響力。
文章來源：
http://www.fasebj.org/content/25/1/192.full
http://www.nature.com/onc/journal/vaop/ncurrent/full/onc2011448a.html
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14728222.2012.680958
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