我院趙健元團(tuán)隊(duì)與附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院趙世民團(tuán)隊(duì)合作揭示腫瘤細(xì)胞戊糖代謝異常機(jī)制
腫瘤細(xì)胞的異常增殖需要大量磷酸戊糖（ribose-5-phosphate，R5P）作為核苷酸從頭合成和補(bǔ)救合成，以及DNA合成的原料。然而，腫瘤細(xì)胞如何獲得額外的R5P來(lái)滿足其增殖的需求一直困擾學(xué)界。一項(xiàng)由我院趙健元研究員團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院趙世民教授團(tuán)隊(duì)合作完成的研究為相關(guān)機(jī)理的闡明提供了線索。
細(xì)胞中的R5P通過(guò)磷酸戊糖途徑（Pentose Phosphate Pathway, PPP）生成。奇怪的是，細(xì)胞除了表達(dá)將R5P消耗的轉(zhuǎn)酮醇酶（TKT）外，還表達(dá)一個(gè)與TKT高度同源但并沒(méi)有催化活性的TKT相似蛋白TKTL1。腫瘤細(xì)胞中TKTL1異常高表達(dá)。該研究發(fā)現(xiàn)，TKTL1調(diào)控R5P的水平。在細(xì)胞周期的G1/S期， 細(xì)胞周期調(diào)控APC/CCDH1泛素化酶系統(tǒng)失活并導(dǎo)致其泛素化底物蛋白TKTL1水平升高，累積的TKTL1蛋白與TKT形成沒(méi)有正向酶活但具有反向酶活的異源二聚體TKT/TKTL1，抑制R5P移除并激活R5P的反向生成，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)R5P水平迅速增高，滿足S期DNA合成需要。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入G2/M期時(shí)，APC/CCDH1被激活并促進(jìn)TKTL1的泛素化降解，進(jìn)而使葡萄糖代謝流由磷酸戊糖途徑-核苷酸合成轉(zhuǎn)向糖酵解-三羧酸循環(huán)，以滿足細(xì)胞分裂的能量需要。
APC/CCDH1周期性調(diào)控TKTL1的蛋白濃度和R5P的合成
該研究揭示了TKTL1的新功能并解釋了腫瘤重要的臨床現(xiàn)象。6月8日，《Nature Communications》雜志發(fā)表以 “APC/CCDH1 synchronizes ribose-5-phosphate levels and DNA synthesis to cell cycle progression”為題刊發(fā)了該研究成果。據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、生命科學(xué)學(xué)院及生物醫(yī)學(xué)研究院為論文第一單位。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李陽(yáng)、生物醫(yī)學(xué)研究院姚翠芳為論文共同第一作者。我院研究員趙健元和復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院教授趙世民為論文共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然基金委、科技部973計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-10375-x
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開(kāi)發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com