桑慶/匡延平/王磊團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并命名了人類(lèi)新遺傳病-卵子死亡，并明確了致病基因并揭示了機(jī)制
3月28日，Science子刊 《科學(xué) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）(5年平均IF=18.6)發(fā)表了我院桑慶、王磊團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院生殖中心匡延平團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“APannexin 1 Channelopathy Causes Human Oocyte Death”。首次發(fā)現(xiàn)了一種全新的臨床疾病，將其命名為“卵子死亡”。在四個(gè)獨(dú)立家系中，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞連接蛋白家族成員PANX1存在不同的突變,通過(guò)細(xì)胞水平、爪蟾卵子、鼠模型等多個(gè)角度深入揭示了致病機(jī)制：突變通過(guò)影響蛋白糖基化、激活通道、加速ATP釋放，致表型出現(xiàn)，從而證明了卵子死亡是一種全新的孟德?tīng)栠z傳病及糖基化疾病，也是PANX家族成員異常的首個(gè)離子通道疾病。
Pannexin與Connexin家族是形成細(xì)胞之間連接的重要離子通道，它們控制的信號(hào)通路在細(xì)胞正常生理作用中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。Connexin(Cx)家族包括21個(gè)成員，其中一些成員發(fā)生突變已被發(fā)現(xiàn)引起諸多疾病。例如，Cx32突變導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病Charcot-Marie-Tooth(Science，1993),Cx26，Cx31，Cx30突變導(dǎo)致聽(tīng)力障礙(Nature, 1997；Nature Genetics，1998；Nature Genetics, 1999)，Cx46突變致白內(nèi)障(Am J Hum Genet，1999)等。Pannnexin（PANX）家族由三個(gè)成員PANX1,2,3組成。迄今尚未發(fā)現(xiàn)任何疾病由此三個(gè)成員突變導(dǎo)致。PANX1在2003年被克隆, 隨后的十余年間，大量研究報(bào)道其與炎癥、感染、局部缺血等生理病理學(xué)過(guò)程有關(guān)，但是，未有PANX1突變引起人類(lèi)疾病的報(bào)道。PANX1敲除鼠可育，也不存在其他器官的異常。這些證據(jù)似乎又表明PANX1并不重要。
研究首先發(fā)現(xiàn)了一種此前從未被報(bào)道過(guò)的，導(dǎo)致女性不孕及試管嬰兒反復(fù)失敗的全新臨床表型：某些患者卵子取出體外放置一段時(shí)間或受精后一段時(shí)間，出現(xiàn)退化凋亡的現(xiàn)象，將其命名為“卵子死亡”。在四個(gè)獨(dú)立家系中，發(fā)現(xiàn)了PANX1存在不同的突變, 明確了此表型符合孟德?tīng)栵@性遺傳特點(diǎn)，證明了卵子死亡是一種全新的孟德?tīng)栵@性遺傳。PANX1為糖基化蛋白，隨后在細(xì)胞及卵子中的系列功能實(shí)驗(yàn)證明：突變會(huì)改變PANX1的糖基化模式，被改變的糖基化模式與疾病密切相關(guān)，表明卵子死亡亦屬于一種新的糖基化疾病。通過(guò)體外鼠卵子、爪蟾卵子研究顯示：突變引起PANX1通道異常激活，加速了卵子內(nèi)部ATP釋放，導(dǎo)致疾病出現(xiàn)。有趣的是，四個(gè)PANX1 Knock-in突變鼠的生育力均正常且無(wú)明顯表型。隨后發(fā)現(xiàn)PANX1在人卵中的表達(dá)顯著高于鼠卵，推測(cè)這可能是突變鼠無(wú)表型的原因。進(jìn)一步制作了在卵子特異表達(dá)的野生型及突變型PANX1過(guò)表達(dá)鼠模型。鼠模型表現(xiàn)為不孕，且準(zhǔn)確模擬出了卵子死亡的表型(圖1)。此研究發(fā)現(xiàn)了人類(lèi)新的孟德?tīng)栠z傳病、糖基化疾病及離子通道疾病-卵子死亡；揭示了PANX1突變致疾病產(chǎn)生并明確了致病機(jī)制；同時(shí)也提供了首個(gè)深入研究PANX1病理學(xué)功能的鼠模型。
圖1：PANX1突變位點(diǎn)分布及功能機(jī)制研究
桑慶副研究員、王磊教授、匡延平教授為本論文的通訊作者。復(fù)旦生物醫(yī)學(xué)研究院博士研究生張治華、西北婦女兒童醫(yī)院師娟子教授，復(fù)旦大學(xué)附屬紅房子醫(yī)院孫曉溪教授、九院生殖中心李斌、閆錚博士為共同第一作者。中科院神經(jīng)所竺淑佳團(tuán)隊(duì)，孫強(qiáng)研究員亦參與了此項(xiàng)研究。
桑慶、王磊團(tuán)隊(duì)聯(lián)合其他研究者近幾年關(guān)注于人類(lèi)早期生殖異常的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，相繼在N Engl J Med(2016), ScienceTransl Med (2019), Am J Hum Genet(2016,2017,2018)等發(fā)表論文。陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了此過(guò)程中的2種新孟德?tīng)栠z傳病、5個(gè)新致病基因并闡明了部分基因的機(jī)制(圖2)。擴(kuò)展了對(duì)人類(lèi)孟德?tīng)柤膊〉恼J(rèn)知；揭示了人類(lèi)卵子及早期胚胎發(fā)育中隱藏著大量前所未知的新基因；同時(shí)，也為相關(guān)患者的遺傳咨詢(xún)及實(shí)現(xiàn)輔助生殖中的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐奠定了基礎(chǔ)。
圖2：導(dǎo)致卵子、受精及早期胚胎發(fā)育異常的致病基因
論文全文鏈接：http://stm.sciencemag.org/content/11/485/eaav8731
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁(yè)的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開(kāi)發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com