李勤喜教授課題組揭示c-Src通過(guò)增強(qiáng)戊糖磷酸途徑，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制
我院李勤喜教授課題組于2021年3月8日在Oncogene上在線發(fā)表了題為“c-Src facilitates tumorigenesis by phosphorylating and activating G6PD”的研究論文。該論文揭示了原癌基因SRC編碼的非受體酪氨酸激酶c-Src通過(guò)磷酸化并激活葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）,增強(qiáng)戊糖磷酸途徑通量，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。
戊糖磷酸途徑的代謝產(chǎn)物NADPH和核糖-5-磷酸是細(xì)胞脂肪酸、核酸等合成代謝的重要原料，同時(shí)NADPH能抵抗細(xì)胞內(nèi)氧自由基（ROS）的升高，保護(hù)細(xì)胞免受ROS的損傷，因此，戊糖磷酸途徑的激活在腫瘤細(xì)胞增殖中起重要作用。在該項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)c-Src能與戊糖磷酸途徑的限速酶G6PD直接相互作用并磷酸化G6PD的Tyr112位點(diǎn)，進(jìn)而促進(jìn)其酶活性。在酶的動(dòng)力學(xué)上，Tyr112位點(diǎn)的磷酸化能降低G6PD與其底物葡萄糖-6-磷酸的Km值，同時(shí)增強(qiáng)Kcat值，從而增強(qiáng)G6PD的催化活性。敲除G6PD及敲除后回補(bǔ)G6PD-Y112F突變體均顯著削弱腫瘤細(xì)胞內(nèi)NADPH和核糖-5-磷酸的生成，進(jìn)而削弱其增殖、成瘤能力。同時(shí)，在臨床結(jié)直腸癌樣品中，c-Src的活性和G6PD Tyr112位點(diǎn)的磷酸化密切相關(guān)，表明c-Src磷酸化G6PD Tyr112可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用?？傊?，該研究發(fā)現(xiàn)了c-Src通過(guò)激活戊糖磷酸途徑的限速酶G6PD增強(qiáng)戊糖磷酸途徑通量，以最大程度滿足腫瘤細(xì)胞增殖需求的機(jī)制，為將G6PD作為腫瘤治療靶點(diǎn)及將G6PD-Y112的磷酸化水平作為腫瘤預(yù)后評(píng)估的潛在指標(biāo)提供了證據(jù)。
李勤喜教授團(tuán)隊(duì)近年來(lái)一直從事c-Src調(diào)控腫瘤代謝的研究，曾發(fā)現(xiàn)c-Src能磷酸化并激活糖酵解的限速酶己糖激酶HK（Zhang J et al., 2017, Nature communications）及另一個(gè)關(guān)鍵酶PFKFB3（Ma H et al., 2020, Cell Reports），增強(qiáng)糖酵解的速率，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。
廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李勤喜教授為本文的通訊作者，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后馬歡歡和博士生張鳳瓊為該論文的共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（U1705287和91857102）和廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放研究基金（SKLCSB2020KF002和SKLCSB2019KF005）的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-021-01673-0
（圖/文 李勤喜課題組）
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