夏寧邵教授團(tuán)隊在Nature Communications發(fā)表新型多價宮頸癌疫苗的研究成果
6月5日，《自然?通訊》（Nature Communications）在線刊出了我院夏寧邵教授團(tuán)隊發(fā)表的題為“Rational design of a multi-valent human papillomavirus vaccine by capsomere-hybrid co-assembly of virus-like particles”的研究論文。該研究基于對人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP）組裝機制的深入認(rèn)識，設(shè)計了一種能夠針對多種型別HPV同時產(chǎn)生保護(hù)效果的雜合病毒樣顆粒（capsomere-hybrid VLP，chVLP），為研發(fā)涵蓋所有高危型別HPV的更廣譜的新一代多價宮頸癌疫苗奠定了關(guān)鍵技術(shù)基礎(chǔ)，為其他高變異病毒疫苗和靶向腫瘤新抗原的疫苗設(shè)計提供了新的思路。
HPV的持續(xù)感染能導(dǎo)致上皮組織的增生性病變和多種良惡性腫瘤。已有超過200種的HPV被鑒定，其中至少25種高危型別與宮頸癌高度相關(guān)。在世界范圍內(nèi)，宮頸癌作為女性的第三大惡性腫瘤，每年約有56.9萬新發(fā)病例，死亡病例約31.1萬人，嚴(yán)重威脅女性健康。接種HPV疫苗是預(yù)防宮頸癌的有效手段。HPV L1蛋白在體外能自組裝形成VLP，具有較強的免疫原性，是目前HPV疫苗免疫原的主要形式。由于HPV VLP具有嚴(yán)格的型別限制性（type-restricted），難以誘導(dǎo)產(chǎn)生交叉中和抗體，因此HPV疫苗通過混合多種VLP來預(yù)防不同型別的感染。目前已上市疫苗包括HPV二價、四價和九價，研制更高保護(hù)范圍的HPV疫苗對于更好預(yù)防宮頸癌和阻止HPV在人群中傳播具有重要的意義。
基于五聚體雜合的病毒樣顆?；パa組裝設(shè)計和雜合九價HPV疫苗的免疫保護(hù)效果
該研究首先將HPV L1蛋白上對VLP組裝非常關(guān)鍵的175位和428位半胱氨酸分別突變?yōu)楸彼幔–175A、C428A），結(jié)果顯示單點突變后的L1五聚體無法組裝形成VLP，而兩個不同型別的L1-C175A五聚體和L1-C428A五聚體能雜合組裝形成單一的雜合病毒樣顆粒（chVLP），且最適的雜合組裝化學(xué)計量比為1:1；冷凍電鏡解析結(jié)果顯示chVLP的顆粒形態(tài)與野生型VLP類似，均為T=7的二十面體對稱結(jié)構(gòu)；有趣的是，該雜合組裝方式是一種不限HPV型別的隨機組裝，實驗測試了2~9種不同型別的L1五聚體均可雜合組裝成chVLP，理論上一個chVLP中能容納72種不同型別的L1五聚體。使用單克隆抗體分析顆?？乖园l(fā)現(xiàn)，chVLP在保留了大部分型特異性表位的同時也產(chǎn)生了不同于野生型的新表位。進(jìn)一步使用該雜合組裝策略將9種型別（HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58）的L1五聚體裝配至單顆粒中形成9型雜合病毒樣顆粒（nona-type chVLP），在小鼠模型中能誘導(dǎo)出與Gardasil 9?相當(dāng)?shù)尼槍?種型別的高水平的中和抗體滴度。研究者提出，如果將該雜合組裝技術(shù)與團(tuán)隊前期設(shè)計的三型嵌合顆粒技術(shù)（tri-type chimeric VLP）相結(jié)合，理論上可以通過在單一chVLP上簇集216種型別的HPV中和表位而做成pan-HPV廣譜疫苗，可涵蓋目前鑒定的約200種型別的HPV。該項技術(shù)可有望應(yīng)用于針對高變病原體和攜帶新抗原腫瘤細(xì)胞的疫苗設(shè)計以及可控的藥物遞送載體。
長期以來，夏寧邵教授團(tuán)隊在HPV預(yù)防性疫苗應(yīng)用和基礎(chǔ)研究方面開展了一系列工作：闡明了基于大腸桿菌制備的HPV VLP的組裝機制（Structure，2016）；揭示了抗體介導(dǎo)的HPV型別特異性中和作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（mBio，2017）；研制了國內(nèi)上市的首個國產(chǎn)第一代宮頸癌疫苗（HPV 16/18雙價，馨可寧?Cecolin?；Hum Vacc & Immunother，2014；Vaccine，2015；Vaccine，2017；Sci China Life Sci，2019；JNCI，2020）；研制的第二代宮頸癌疫苗即將開展III期臨床試驗（HPV九價；Emerg Microbes Infec，2018）；與國際疫苗巨頭企業(yè)GSK公司簽訂了新一代HPV疫苗的合作開發(fā)協(xié)議；基于結(jié)構(gòu)疫苗學(xué)設(shè)計，在國際上“率先敲開第三代宮頸癌疫苗研制大門”（HPV二十價；Nat Commun，2018）。此次發(fā)表的研究工作是在深入認(rèn)識HPV VLP組裝機制的基礎(chǔ)上進(jìn)一步開展的一種新型HPV多價疫苗設(shè)計。
李少偉教授、顧穎副教授和夏寧邵教授為該論文的共同通訊作者，博士后王大寧、博士生柳欣林和魏旻希為該論文共同第一作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金重大項目、重點項目、海峽聯(lián)合項目和面上項目以及新藥創(chuàng)制國家科技重大專項的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-16639-1
（生命科學(xué)學(xué)院）
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com