趙冰、林鑫華團(tuán)隊(duì)揭示小腸干細(xì)胞命運(yùn)決定新機(jī)制
近日，我院遺傳工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙冰、林鑫華團(tuán)隊(duì)揭示了染色質(zhì)重塑（Chromatin Remodeling）決定小腸干細(xì)胞（Intestinal Stem Cell）命運(yùn)的分子機(jī)制，研究成果于3月6日在線發(fā)表于《自然•通訊》（Nature Communications）。該研究整合小鼠遺傳學(xué)、類器官培養(yǎng)和分子細(xì)胞生物學(xué)方法，首次揭示染色質(zhì)重塑在哺乳動物成體干細(xì)胞命運(yùn)決定與組織穩(wěn)態(tài)維持中的核心作用，并闡釋了染色質(zhì)重塑因子Znhit1調(diào)控基因時序表達(dá)的分子機(jī)制。此項(xiàng)工作對全面理解成體干細(xì)胞命運(yùn)決定方式具有重要意義，并為干預(yù)腸炎、結(jié)腸癌等腸上皮相關(guān)疾病提供了理論基礎(chǔ)。
圖注：染色質(zhì)重塑因子Znhit1決定小腸干細(xì)胞命運(yùn)
表觀遺傳事件在生物體性狀塑造中發(fā)揮關(guān)鍵作用。除經(jīng)典的DNA甲基化和組蛋白修飾外，核小體組分變化（如：組蛋白變異體插入）引發(fā)的染色質(zhì)重塑，也是表觀遺傳調(diào)控基因時序表達(dá)的重要形式。已知，染色質(zhì)重塑復(fù)合物SRCAP可主動介導(dǎo)組蛋白變異體H2A.Z對核小體中H2A的替換，但染色質(zhì)重塑如何調(diào)控哺乳動物成體干細(xì)胞命運(yùn)決定與組織穩(wěn)態(tài)并不清楚。
趙冰、林鑫華團(tuán)隊(duì)長期以小鼠和果蠅為模式動物，探究成體干細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制。本項(xiàng)工作源于在果蠅中腸干細(xì)胞中進(jìn)行的全基因組遺傳篩選，研究者構(gòu)建了染色質(zhì)重塑復(fù)合物SRCAP關(guān)鍵亞基Znhit1的條件敲除小鼠，并證實(shí)Znhit1對小腸干細(xì)胞出生后建立和維持是必須的。機(jī)制上，Znhit1通過介導(dǎo)H2A.Z在命運(yùn)決定關(guān)鍵基因（Lgr5, Tgfb1, Tgfbr2等）轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的插入，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，支持小腸干細(xì)胞干性。進(jìn)一步機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，Znhit1對SRCAP復(fù)合體正常運(yùn)轉(zhuǎn)至關(guān)重要，其能夠維持H2A.Z與其伴侶亞基YL1的結(jié)合。
復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院趙冰研究員、陳穎博士和姜寧博士為本文共同第一作者，趙冰研究員和林鑫華教授為本文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金和上海市啟明星計(jì)劃的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-09060-w
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