周大旺組在《Developmental Cell》上揭示肝腸循環(huán)因子FGF15/19通過Hippo信號通路調(diào)節(jié)膽汁酸代謝從而控制肝臟再生與尺寸大小
眾所周知，肝臟是人體的一個重要的代謝器官，而它的大小相對于整個個體大小始終維持在一個合適的比例，即使在損傷或部分切除后，肝臟仍能通過一系列精細(xì)的再生調(diào)控過程恢復(fù)到正常大小。肝臟如何感知生長起始和停止是肝臟發(fā)育、再生以及癌癥生物學(xué)中一個仍有待解決的基本科學(xué)問題。近年來研發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路在從果蠅到哺乳動物個體的器官發(fā)育及大小調(diào)控中都起著至關(guān)重要的作用。在小鼠肝臟中特異性敲除或失活Hippo通路中的成員，都能促使肝臟過度生長直至癌變，然而具體何種外部因子在調(diào)控Hippo信號通路來維持肝臟大小穩(wěn)態(tài)及抑制癌癥發(fā)生一直是領(lǐng)域內(nèi)未解決的問題。
膽汁酸代謝是肝臟的一個重要生理功能。肝細(xì)胞通過一系列的羥化反應(yīng)將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，并轉(zhuǎn)運到膽囊中存儲，當(dāng)膽囊收縮時，膽酸隨膽汁進入腸道，參與脂類的乳化等過程，在回腸被重吸收進入血液，經(jīng)門靜脈回到由肝臟轉(zhuǎn)入膽囊，另有部分會通過糞便排出體外，這些構(gòu)成了膽酸的肝腸循環(huán)。早期胚胎，肝腸循環(huán)回路未形成會造成肝臟膽汁淤積，可能是促進肝臟早期發(fā)育生長的重要因素。然而一些臨床研究表明，成年肝臟膽酸的代謝異常會造成膽汁過度產(chǎn)生與淤積，或給小鼠喂食膽酸，都會導(dǎo)致肝臟增大及腫瘤的發(fā)生。
2019年2月7日，細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點實驗室、細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的周大旺教授課題組在Developmental Cell雜志上發(fā)表了題為 FGF15 activates Hippo signaling to suppress bile acid metabolism and liver tumorigenesis的論文，揭示肝腸循環(huán)因子FGF15/19通過其肝臟受體FGFR4活化Hippo信號通路調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，從而控制肝臟再生與尺寸大小。
圖1.肝腸循環(huán)因子FGF15/19激活Hippo信號通路。
在這項研究中，研究人員首先通過小鼠連體共生實驗，發(fā)現(xiàn)了Mst1/2（哺乳動物中Hippo的同源物）敲除小鼠血清中存在一種因子可以讓野生型小鼠肝臟細(xì)胞中Hippo信號通路顯著激活，隨后通過生物化學(xué)及分子生物學(xué)手段證實，?Mst1/2敲除小鼠血清FGF15（成纖維生長因子15，人的同源物為FGF19）水平顯著上升且可以通過其受體FGFR4在野生型細(xì)胞中激活Mst1/2。
進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠進食過程中，回腸細(xì)胞受到膽汁酸刺激分泌的FGF15通過血液循環(huán)進入肝臟后能激活受體FGFR4，活化的FGFR4募集并磷酸化NF2（一種神經(jīng)纖維瘤病Ⅱ型基因編碼的蛋白）第207位酪氨酸，被磷酸化的NF2通過競爭性結(jié)合Raf-Mst1/2復(fù)合物中的Raf（一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶），解除Raf對Mst1/2的抑制，使其能夠發(fā)揮激酶活性行使功能。
圖2.激酶Mst1/2穩(wěn)定核受體SHP從而抑制膽酸合成限速酶Cyp7a1表達(dá)，實現(xiàn)膽汁酸代謝調(diào)控。
研究中還發(fā)現(xiàn)，活化的Mst1/2能夠通過支架蛋白WW45結(jié)合并磷酸化SHP第28位絲氨酸，抑制SHP的泛素化降解從而更穩(wěn)定,肝細(xì)胞中上調(diào)的SHP通過抑制Cyp7a1（膽汁酸合成的限速酶）的轉(zhuǎn)錄達(dá)到抑制膽酸合成的目的。當(dāng)Mst1/2缺失后，膽酸合成增加，大量積累的膽汁酸能夠通過激活Hippo下游轉(zhuǎn)錄共活化因子Yap促進肝臟腫大及肝癌產(chǎn)生。消膽胺是一種FDA批準(zhǔn)治療膽汁淤積的藥物，通過喂食消膽胺來降低體內(nèi)膽汁酸水平可以有效緩解肝臟過度生長及腫瘤的形成。對肝癌臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)比例的肝癌患者存在著血清膽汁酸水平上調(diào)及肝細(xì)胞Hippo信號通路失活的現(xiàn)象，這與用小鼠模型進行的研究結(jié)果相符。
綜上，該項研究發(fā)現(xiàn)了一個在生理上通過Hippo信號通路調(diào)控肝臟大小的因子FGF15, 解析了回腸在吸收膽酸時會感應(yīng)膽酸的量并釋放FGF15/19到血液中進行肝腸循環(huán)，然后在肝臟中FGF15-Hippo通路抑制膽酸合成和腫瘤形成的生理機制（上圖），進一步揭示了Hippo信號通路失活導(dǎo)致膽汁酸合成代謝異?？赡苁侨祟惛伟┑钠毡楝F(xiàn)象和致病的重要因素，通過靶向控制FGF15-Hippo通路調(diào)控膽汁酸代謝，將會在臨床應(yīng)用中對控制肝臟生長及阻止肝癌產(chǎn)生有著重要的參考意義。
廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生姬素淵、劉清許與博士后張世浩、陳青花及溫州醫(yī)科大學(xué)王聰副研究員為共同第一作者，通訊作者為周大旺教授。該工作還得到美國德州農(nóng)工大學(xué)健康科學(xué)中心王奮教授課題組、廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院與中山醫(yī)院等合作單位的大力支持。據(jù)悉，周大旺課題組及廈大生科院也在招聘博士后和助理教授，待遇優(yōu)厚，請感興趣并即將畢業(yè)的優(yōu)秀博士生將個人簡歷發(fā)送到smxz@xmu.edu.cn。
原文鏈接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(18)31117-1#
（生命科學(xué)學(xué)院）
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