鄧賢明教授課題組在《Cell》合作發(fā)文報道首例STK19靶向化合物抑制NRAS介導的黑色素瘤生成
2019年1月31日，細胞應激生物學國家重點實驗室、天然產(chǎn)物源靶向藥物國家地方聯(lián)合工程實驗室、廈門大學生命科學學院鄧賢明教授課題組在頂級期刊《Cell》上合作發(fā)表題為“Pharmacological targeting of STK19 inhibits oncogenic NRAS driven melanomagenesis”的研究論文，首次報道了靶向新穎激酶STK19的小分子抑制劑可有效抑制NRAS介導的黑色素瘤的發(fā)生和發(fā)展，可望發(fā)展成為NRAS介導黑色素瘤的靶向藥物。
黑色素瘤是由黑色素細胞惡性轉化產(chǎn)生的惡性程度極高的皮膚癌，尤其在美國、澳大利亞等的白色人種中處于癌癥發(fā)病率和致死率的前十位。含有NRAS激活突變的黑色素瘤約占20-30%，但至今還未有靶向NRAS的有效黑色素瘤治療方案。針對這一難題，波士頓大學醫(yī)學中心崔儒濤教授、廈門大學生命科學學院鄧賢明教授、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院王鵬教授組成的聯(lián)合研究團隊利用激酶組siRNA文庫篩選發(fā)現(xiàn)新穎的絲/蘇氨酸激酶STK19是NRAS的上游激活子，進一步分子機制研究揭示STK19通過磷酸化NRAS的89位絲氨酸（S89）促進了NRAS介導的黑色素細胞惡性轉化。通過臨床大數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)在25%的臨床黑色素瘤樣本中存在STK19D89N的功能獲得性突變，與NRAS具有更強的結合能力并增強了黑色素細胞惡性轉化。在體內(nèi)STK19D89N敲入突變將導致皮膚色素過度沉著并促進NRASQ61R誘發(fā)的黑色素瘤。最后，以STK19為靶點，基于自有的“聚焦化合物庫”發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化獲得了特異性小分子抑制劑ZT-12-037-01(1a)，在體外及小鼠體內(nèi)移植瘤模型中均能夠有效阻斷NRAS介導的黑色素細胞惡性轉化和黑色素瘤生長。該研究揭示了一種經(jīng)由新穎激酶STK19調控NRAS突變黑色素瘤的分子機制，驗證了STK19有望作為NRAS介導的黑色素瘤的有效靶標，為發(fā)展新的黑色素瘤靶向藥物提供了先導化合物，同時也為發(fā)展其它素有“癌基因之王---RAS”驅動的相關腫瘤靶向藥物發(fā)展提供了新思路。
波士頓大學醫(yī)學中心崔儒濤教授研究團隊長期從事黑素瘤發(fā)展的分子機制研究，關注UVB輻射對黑素細胞生長和分化的分子效應，以及開發(fā)基于小鼠的黑素瘤疾病模型。鄧賢明教授研究團隊長期從事靶向蛋白激酶的小分子藥物研究，尤其注重發(fā)展針對“新穎激酶”的小分子抑制劑,并將其用于靶標的驗證工作。他們相識于哈佛大學醫(yī)學院Dana-Faber癌癥研究所，長期以來密切合作，崔儒濤教授團隊主要負責STK19調控NRAS介導的黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機制研究和體內(nèi)藥效評價，鄧賢明教授團隊主要負責激酶抑制劑的設計和優(yōu)化，形成了優(yōu)勢互補的學科交叉團隊，并得到復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院王鵬教授團隊在臨床相關性分析方面的大力支持。
該論文由波士頓大學醫(yī)學中心、廈門大學生命科學學院、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院等單位合作完成，共同第一作者廈門大學生命科學學院博士生張婷負責了該系列化合物的設計、合成與優(yōu)化，崔儒濤教授、鄧賢明教授和王鵬教授為共同通訊作者。該研究得到了科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委和中央高?；究蒲袠I(yè)務費等的資助。
【鄧賢明教授團隊簡介】
鄧賢明教授團隊針對重大疾病相關通路和靶標，圍繞“新穎激酶”開展創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)研究。近五年以通訊作者（或共同通訊）在Cell、Sci. Transl. Med.、J. Exp. Med.、Nat. Commun.、Cancer Res.、J. Med. Chem.等其它雜志發(fā)表SCI論文21篇。同時相關成果專利5項實現(xiàn)技術轉讓，轉讓收益總額為（里程碑付款超過1000萬+產(chǎn)品銷售提成）。?
原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30035-2
（生命科學學院）
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