陳航姿副教授和吳喬教授團(tuán)隊在《Cancer Research》雜志發(fā)表論文，揭示Flightless-I蛋白在乳腺癌細(xì)胞中調(diào)控選擇性自噬的機(jī)制
近日，我院陳航姿副教授和吳喬教授研究團(tuán)隊在《Cancer Research》雜志上在線發(fā)表了題為“Flightless-I blocks p62-mediated recognition of LC3 to impede selective autophagy and promote breast cancer progression”的研究論文。該研究工作揭示了Flightless-I蛋白抑制選擇性自噬調(diào)控乳腺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。
選擇性自噬是細(xì)胞以自噬的方式選擇性清除受損的蛋白或細(xì)胞器的過程，作為細(xì)胞的質(zhì)量控制系統(tǒng)在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮重要作用，選擇性自噬失調(diào)則可能造成腫瘤的發(fā)生。p62是最主要的自噬受體之一，介導(dǎo)多種選擇性自噬過程，但哪些上游因子參與以及如何調(diào)控p62的功能卻很不清楚。在本研究中，該團(tuán)隊通過免疫共沉淀和質(zhì)譜分析首先發(fā)現(xiàn)了一個p62的新結(jié)合蛋白Flightless-I (FliI)。FliI是一個actin結(jié)合蛋白，因其突變可導(dǎo)致果蠅飛行肌發(fā)育異常，故而得名。但其與選擇性自噬的關(guān)系并沒有報道。研究表明FliI通過與p62結(jié)合抑制LC3對p62的識別，從而阻斷p62介導(dǎo)的選擇性自噬，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)受損蛋白和DNA的累積。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)FliI的功能可被ULK1和Akt誘導(dǎo)的磷酸化雙向調(diào)控：ULK1的磷酸化削弱了FliI對p62功能的抑制，從而促進(jìn)選擇性自噬進(jìn)程；而Akt的磷酸化則增強(qiáng)FliI與p62的結(jié)合，抑制選擇性自噬進(jìn)程。由于選擇性自噬與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，該團(tuán)隊進(jìn)一步在乳腺癌小鼠腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，敲除FliI可以促進(jìn)選擇性自噬、降低受損蛋白和受損DNA的水平，抑制乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。在臨床乳腺癌標(biāo)本中，FliI在癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁組織，且FliI的表達(dá)水平與乳腺癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。同時，ULK1對FliI的磷酸化水平在癌旁組織顯著高于癌組織，而Akt對FliI的磷酸化水平則在癌組織中更強(qiáng)。
該研究不僅提出FliI作為選擇性自噬的checkpoint protein負(fù)調(diào)控選擇性自噬的機(jī)制，也提示靶向選擇性自噬有望用于乳腺癌的治療。該論文的共同第一作者為博士后何建平、博士生侯佩佩、陳旗濤，通訊作者為陳航姿副教授。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點基礎(chǔ)研發(fā)計劃以及廈門大學(xué)校長基金的支持。
論文鏈接：http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2018/06/13/0008-5472.CAN-17-3835
論文模式圖
（生命科學(xué)學(xué)院）
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