陳蘭芬和周大旺團(tuán)隊(duì)成果再登《Nature Immunology》封面
? ? ?5月15日，細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心、細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳蘭芬教授和周大旺教授研究團(tuán)隊(duì)在免疫學(xué)研究領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Nature Immunology》上發(fā)表題為“The transcriptional coactivator TAZ regulates reciprocal differentiation of TH17 cells and Treg?cells”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了Hippo信號(hào)通路轉(zhuǎn)錄共激活因子TAZ在決定CD4+初始T細(xì)胞分化為促進(jìn)炎癥的TH17效應(yīng)細(xì)胞和抑制免疫反應(yīng)的Treg調(diào)節(jié)性細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。該工作入選當(dāng)期封面文章，并被《Nature Reviews Rheumatology》雜志作為亮點(diǎn)進(jìn)行評(píng)論。（論文鏈接: https://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3748.html）
自身免疫性疾病是一類機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身多器官、組織受累的慢性炎癥性疾病，如克羅恩腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征等。目前大量研究表明，機(jī)體內(nèi)促炎癥的TH17細(xì)胞和抑制炎癥Treg細(xì)胞在類群數(shù)量和活化狀態(tài)的失衡是造成自身免疫疾病的主要致病因素。陳蘭芬教授和周大旺教授團(tuán)隊(duì)的前期研究發(fā)現(xiàn)，小鼠中Hippo信號(hào)通路中激酶Mst1/2缺失導(dǎo)致免疫缺陷，機(jī)體易受病原體感染并伴隨著嚴(yán)重自身免疫疾病。隨后，法國(guó)與德國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)一種人類家族遺傳性的免疫缺陷及自身免疫病綜合征是由于Mst1基因功能缺失突變?cè)斐傻摹?015年，陳蘭芬教授和周大旺教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Mst1/2基因缺失導(dǎo)致吞噬細(xì)胞的線粒體無(wú)法募集到吞噬體周邊導(dǎo)致?lián)p傷性ROS產(chǎn)生缺陷，從而導(dǎo)致機(jī)體病原體殺傷能力下降。該成果解析了人的Mst1基因缺失或Rac2基因突變引發(fā)免疫缺陷綜合癥的致病機(jī)理，證明了Mst1/2激酶在天然免疫和宿主防御中發(fā)揮著重要作用，為研究人類感染性疾病提供了全新的視角。該研究成果入選Nature Immunology (2015 Nov;16(11):1142-52)當(dāng)期的封面文章(鏈接：https://www.nature.com/ni/journal/v16/n11/full/ni.3268.html)，還被美國(guó)期刊評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)Research Square收錄為近期重要研究發(fā)現(xiàn)并作動(dòng)畫(huà)影片展示(https://youtu.be/g6drHHR1ToU）
在本項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用CyTOF2質(zhì)譜流式細(xì)胞儀，針對(duì)Hippo信號(hào)通路關(guān)鍵成員在T細(xì)胞特異性敲除小鼠，利用KLH模型分析發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比Mst1/2敲除后TH17細(xì)胞亞群數(shù)量顯著上升與之相對(duì)應(yīng)的Treg細(xì)胞亞群大量減少；而當(dāng)被Mst1/2抑制的下游效應(yīng)分子TAZ敲除后，這兩類亞群細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)相反的變化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD4+初始T細(xì)胞分化為促進(jìn)炎癥的TH17效應(yīng)細(xì)胞過(guò)程中TAZ表達(dá)顯著上調(diào)，更重要的是通過(guò)分析類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征病人的外周血記憶性T細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，TAZ與TH17細(xì)胞的核心轉(zhuǎn)錄因子RORyt的表達(dá)呈正相關(guān)。這說(shuō)明TAZ的大量表達(dá)對(duì)于促進(jìn)TH17細(xì)胞的分化及其介導(dǎo)的炎癥性疾病的發(fā)生十分重要。
? ? 針對(duì)TAZ在TH17細(xì)胞培養(yǎng)分化條件下被誘導(dǎo)表達(dá)的現(xiàn)象，在深入的研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)TH17細(xì)胞分化的兩大信號(hào)IL-6和TGF-b下游的轉(zhuǎn)錄因子Smad3和STAT3協(xié)同促進(jìn)TAZ基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。利用超高分辨率顯微鏡GE OMX V4觀察和生化手段驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，多聚化的TAZ能夠同時(shí)與TH17細(xì)胞的核心轉(zhuǎn)錄因子RORyt和Treg細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Foxp3形成復(fù)合物，TAZ能夠促進(jìn)RORyt轉(zhuǎn)錄活性但抑制Foxp3的功能，從而促進(jìn)TH17細(xì)胞的分化和減弱Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。
? ? 頗為有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)初始T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞時(shí)，Hippo信號(hào)通路下游主要轉(zhuǎn)錄因子TEAD1的表達(dá)量明顯上升，并且與RORyt、Foxp3或TEAD1相比TAZ與TEAD1具有更高的親和力，從而阻斷了TAZ與RORyt或Foxp3的相互作用，繼而增強(qiáng)了初始T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞的能力。通過(guò)小鼠模型和細(xì)胞體外分化發(fā)現(xiàn)，當(dāng)缺失TAZ或過(guò)表達(dá)TEAD1后，可以大幅提高初始T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞的能力，然而在初始T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)TAZ，特別是突變與TEAD1作用位點(diǎn)的TAZ突變體后，能顯著增強(qiáng)其分化為TH17細(xì)胞的能力。
本項(xiàng)研究闡明了TAZ在調(diào)節(jié)CD4+初始T細(xì)胞分化為TH17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用及其重要機(jī)理。該項(xiàng)研究對(duì)多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理提供理論依據(jù)，也為早期診斷和治療慢性炎癥性疾病提供可能的分子標(biāo)志物和治療靶標(biāo)。本篇論文的主要工作由博士后耿晶、博士生余淑娟、趙昊和孫秀峰等學(xué)生共同承擔(dān)，并與廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院、浙江大學(xué)、美國(guó)德克薩斯大學(xué)等單位合作完成，通訊作者為陳蘭芬教授和周大旺教授。該研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（“973”項(xiàng)目）、中央高?；究蒲谢鸬馁Y助。
? ? 陳蘭芬和周大旺教授研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事調(diào)控組織再生重塑、腫瘤發(fā)生及免疫疾病的分子機(jī)制和功能研究。近五年以通訊作者在《Cancer Cell》、《Nature ?Immunology》、《Science Translational ?Medicine》等CNS子刊發(fā)表研究論文6篇（3篇入選封面文章），研究成果獲得國(guó)際同行的廣泛認(rèn)可，部分成果還獲得轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
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