周大旺和鄧賢明教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)促進(jìn)組織再生和修復(fù)的重要小分子藥物
8月17日，細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心、細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天然產(chǎn)物源靶向藥物國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周大旺教授與鄧賢明教授學(xué)科交叉研究團(tuán)隊(duì)在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)頂級刊物——Science子刊《Science Translational Medicine》上發(fā)表題為“Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration”的研究論文（Sci. Transl. Med. 2016, 352ra108），發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)組織再生和修復(fù)的重要小分子藥物。該工作入選為《Science Translational Medicine》封面文章的同時(shí)，還受到包括新華社、美國赫芬頓郵報(bào)、英國每日電訊報(bào)等國際媒體的廣泛報(bào)道。
疾病和意外事故引起的組織損傷在生活中頻頻發(fā)生，促進(jìn)組織再生與修復(fù)的藥物具有重大臨床需求。研究表明，Hippo信號通路在調(diào)節(jié)組織成體干細(xì)胞的分化和增殖，調(diào)控器官再生與尺寸大小具有重要作用。Hippo信號通路中的關(guān)鍵蛋白激酶Mst1/2的基因缺失將導(dǎo)致包括肝臟在內(nèi)的多個(gè)組織持續(xù)再生，器官尺寸急劇增大，若不干預(yù)，組織過度增生最終會(huì)導(dǎo)致癌癥的產(chǎn)生。因此，尋找抑制MST1/2激酶活性的可控可逆的化學(xué)小分子藥物成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本項(xiàng)研究成果表明，靶向Mst1/2蛋白激酶的小分子抑制劑（XMU-MP-1）可有效促進(jìn)肝臟和腸道的修復(fù)與再生。新發(fā)現(xiàn)的MST1/2小分子抑制劑（XMU-MP-1）不僅在蛋白和細(xì)胞水平取得了顯著活性，而且在肝葉片切除、泰諾引起的急性肝損傷、膽管結(jié)扎、葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的腸炎和促進(jìn)人肝細(xì)胞再生等多個(gè)小鼠體內(nèi)組織損傷模型中也取得了優(yōu)異的體內(nèi)治療效果。該工作是首例對Hippo激酶MST1/2抑制劑進(jìn)行的系統(tǒng)體內(nèi)藥效評價(jià)，揭示了激酶MST1/2可望作為促進(jìn)組織再生和修復(fù)的藥物靶標(biāo)，并為靶向MST1/2的再生藥物開發(fā)提供了先導(dǎo)化合物。
周大旺教授研究團(tuán)隊(duì)長期從事Hippo通路研究，通過基因敲除、敲入或轉(zhuǎn)基因手段發(fā)現(xiàn)Hippo通路在組織穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用。鄧賢明教授研究團(tuán)隊(duì)長期從事靶向蛋白激酶的小分子藥物研究。他們自2011年回國以來密切合作，周大旺教授團(tuán)隊(duì)主要負(fù)責(zé)小分子藥物的分子機(jī)制研究和體內(nèi)藥效評價(jià)，鄧賢明教授團(tuán)隊(duì)主要負(fù)責(zé)激酶抑制劑的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，形成了優(yōu)勢互補(bǔ)的學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)，并得到北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院云彩紅教授團(tuán)隊(duì)在結(jié)構(gòu)藥理學(xué)方面的大力支持。本項(xiàng)研究開啟了激酶靶向藥物在促進(jìn)組織再生和修復(fù)治療領(lǐng)域的新探索，并得到部分制藥公司的高度關(guān)注，相關(guān)合作事宜正在接洽。
該論文的主要工作由樊福欽、何志祥、孔璐璐、陳青花、張世浩、葉金金等研究生以及袁權(quán)副教授和陳蘭芬教授共同承擔(dān)，并與廈大公共衛(wèi)生學(xué)院、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院等單位合作完成，通訊作者為廈大周大旺教授、鄧賢明教授和北大云彩紅教授。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委和科技部的資助。
論文鏈接:http://stm.sciencemag.org/content/8/352/352ra108.abstract
（生命科學(xué)學(xué)院）
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