劉文賢、付國教授課題組在《Journal of Experimental Medicine》揭示microRNA-155調(diào)節(jié)濾泡輔助型T (TFH)細胞分化和功能的新機制
2016年8月1日，我院劉文賢、付國教授課題組在《Journal of Experimental Medicine》聯(lián)合發(fā)表了題為“A miR-155-Peli1-c-Rel pathway controls the generation and function of T follicular helper cells”?的研究論文，報導(dǎo)了microRNA-155在TFH細胞分化和功能調(diào)控機制方面的最新研究進展。
免疫系統(tǒng)是機體的防御系統(tǒng)，在抵抗外來病原微生物、維持機體正常穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。其中后天免疫中CD4+?T細胞只有分化成為不同的細胞亞型（Th1, Th2, Th17,TFH?等），才能夠發(fā)揮特異性的T細胞輔助作用。而濾泡輔助性T細胞(Follicular helper T cells, TFH)?是近年來新鑒識的一個CD4+?T細胞亞群，主要功能是通過與B細胞的相互作用為后者的分化提供幫助。TFH細胞能遷移到外周淋巴器官內(nèi)的生發(fā)中心(Geminal center, GC), GC B細胞通過TFH細胞的輔助(細胞表面分子相互作用和細胞因子的分泌)，進而分化成可分泌長效高親和力抗體的漿細胞和記憶性B細胞，這是機體產(chǎn)生體液免疫和抗體應(yīng)答，發(fā)揮保護性作用的基礎(chǔ)，也是某些以抗自身抗原抗體明顯增多為特征的自身免疫性疾病的發(fā)病機制之一。由于在抗體產(chǎn)生和親和力成熟過程中的重要作用，對其分化和功能的研究迅速地成為免疫學研究的熱點之一,該研究對傳染性疾病、自身免疫性疾病的防治和疫苗的研發(fā)具有重要的理論指導(dǎo)意義。
MicroRNAs (miRNAs)?是?22?核苷酸長的內(nèi)源性非編碼?RNA?分子,?通過堿基互補配對的方式識別其靶基因?(target genes) mRNA位于?3'?非翻譯區(qū)(3`UTR)的靶位點而調(diào)節(jié)靶基因的表達，參與了細胞增殖、分化、凋亡、組織器官形成等多種生理過程。近年來的研究發(fā)現(xiàn)miRNA在調(diào)控免疫方面同樣發(fā)揮重要的作用。利用分析小RNA?深度測序和組學的數(shù)據(jù),?我們發(fā)現(xiàn)其中一種在TFH細胞高表達的miRNA: miR-155是調(diào)節(jié)TFH細胞分化和功能的重要miRNA之一。我們的研究發(fā)現(xiàn)，miR-155在TFH的分化及功能中發(fā)揮重要作用，通過骨髓重建我們構(gòu)建特異性在T細胞中敲除miR-155的小鼠和過繼轉(zhuǎn)移TCR轉(zhuǎn)基因鼠T細胞這兩種實驗系統(tǒng)，通過免疫學分析發(fā)現(xiàn)，T細胞中敲除miR-155在TFH分化和增殖，生發(fā)中心反應(yīng)，以及抗體應(yīng)答中均有明顯的缺陷，以及TFH細胞上特異性表面受體（如CD40 ligand等）的表達水平也有不同程度的下降。通過分子機制研究發(fā)現(xiàn)，miR-155缺失導(dǎo)致泛素化酶的Peli1的明顯上調(diào)，Peli1的上調(diào)則大量降解了NF-kB家族的轉(zhuǎn)錄因子c-Rel，而c-Rel在調(diào)控細胞增殖和CD40 ligand的表達中具有重要作用。進一步的體內(nèi)實驗使用miR-155-/-Peli1+/-小鼠和在miR-155-/-的T細胞中敲低Peli1和過表達c-Rel?均能有效的回補miR-155缺失造成的免疫應(yīng)答能力的減弱。以此，我們證明了miR-155-Peli1-c-Rel信號通路在TFH分化和功能中的作用，揭示了miR-155在調(diào)節(jié)的TFH細胞分化的重要功能和關(guān)鍵的分子機制,同時對于TFH細胞分化和功能的領(lǐng)域提供嶄新的研究思路。該項研究為調(diào)控機體免疫應(yīng)答和治療自身免疫性疾病方面提供了新型免疫干預(yù)靶點。
該文的通訊作者為我院的劉文賢教授（兼共同第一作者）、付國教授，其他共同第一作者為韓國江原國立大學助理教授Seung Goo Kang和美國Scripps研究所的博士后黃哲博士。黃哲博士曾為我院韓家淮院士課題組的博士生,?在2014年博士畢業(yè)后,同年前往美國Scripps研究所任職博士后至今。
本研究獲得了國家自然科學基金面上項目、廈門大學校長團隊基金、美國PEW Charitable Trusts, Cancer Research Institute, Lupus Research Institute, National Institute of Health,韓國科技部基礎(chǔ)科學資助項目和江原國立大學研究項目等的經(jīng)費支持。
《Journal of Experimental Medicine》是洛克菲勒大學出版社的旗艦雜志，致力于發(fā)表跟人類疾病有關(guān)的生理，病理，以及分子機理方面的原創(chuàng)性研究成果?！?span times new roman>Journal of Experimental Medicine?》同時與《Immunity》、《Nature Immunology》皆為免疫學領(lǐng)域重要的頂級期刊。
論文鏈接?http://jem.rupress.org/content/early/2016/07/26/jem.20160204.abstract
?（生科辦）
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