?????? 2015年5月7日，Autophagy正式接受尤涵教授課題組研究論文《Chaperone-mediated autophagy prevents apoptosis by degrading BBC3/PUMA》。細(xì)胞自噬激活在一定條件下能夠抑制凋亡發(fā)生，其機(jī)理一直是個(gè)迷。分子伴侶誘導(dǎo)的自噬（CMA）是3大自噬方式的一種，近年研究發(fā)現(xiàn)CMA與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，機(jī)理尚無報(bào)道。BH3-only 家族分子PUMA是誘導(dǎo)線粒體凋亡的關(guān)鍵分子，該分子的表達(dá)上調(diào)對凋亡發(fā)生至關(guān)重要，但是該分子在蛋白翻譯后的修飾及其降解機(jī)制尚不清楚。 ?
?????? 該研究小組發(fā)現(xiàn)PUMA是CMA的底物。通過敲低CMA關(guān)鍵分子Hsc70或者溶酶體受體LAMP-2A抑制CMA活性，均能上調(diào)PUMA蛋白穩(wěn)定性，同時(shí)腫瘤細(xì)胞發(fā)生顯著凋亡。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PUMA蛋白的Ser10位點(diǎn)一旦磷酸化，能夠阻止CMA對PUMA的降解。其機(jī)理如下，Ser10位點(diǎn)磷酸化能夠促進(jìn)PUMA蛋白在線粒體的定位、進(jìn)而抑制PUMA與Hsc70的相互作用，從而抑制PUMA的溶酶體降解。該研究小組還發(fā)現(xiàn)：IKKβ激酶負(fù)責(zé)誘導(dǎo)Ser10位點(diǎn)磷酸化，并且該過程是TNFα誘導(dǎo)PUMA蛋白水平上升的重要機(jī)理。利用基因敲入細(xì)胞，該小組闡明PUMASer10位點(diǎn)發(fā)生磷酸化或者人為抑制CMA功能，均能顯著增加PUMA穩(wěn)定性，最終促進(jìn)TNFα誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這一研究的生物學(xué)意義在于：闡明自噬抑制凋亡的分子機(jī)理；揭示了IKKβ-PUMA在促進(jìn)TNFα誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中的功能和分子途徑。同時(shí)，CMA對PUMA的負(fù)向調(diào)控有可能介導(dǎo)其參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程。
?????? 該研究工作得到了國家科技部（973課題）、國家自然科學(xué)基金委等的經(jīng)費(fèi)支持。尤涵課題組的謝瑋博士為該論文的第一作者。
（生科辦）
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