吳喬教授與林天偉教授合作的研究論文發(fā)表在Nature子刊 — Nature Chemical Biology
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?3月30日，Nature子刊 — Nature Chemical Biology在線發(fā)表了吳喬教授與林天偉教授實驗室合作完成的研究論文《Impeding the interaction between Nur77 and p38 reduces LPS-induced inflammation》。該成果闡明了一條核孤兒受體Nur77通過p38-NF-κB信號通路參與炎癥反應(yīng)調(diào)控的新途徑，為新的抗炎藥物篩選提供了新的靶標和理論基礎(chǔ)。
??? 炎癥反應(yīng)是一把“雙刃劍”。適當?shù)难装Y反應(yīng)能夠清除病原體，而過度的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致器官功能紊亂、衰竭、甚至死亡。因此，闡明精確的調(diào)控機制和信號通路是解決許多炎癥相關(guān)疾病的關(guān)鍵所在。吳喬實驗室發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠比較，Nur77基因敲除小鼠對于脂多糖（LPS）及盲腸結(jié)扎穿刺（CLP）誘導(dǎo)的膿毒癥更為敏感，體內(nèi)細胞因子的表達水平明顯高于野生型小鼠，三天內(nèi)感染的小鼠全部死亡，說明Nur77在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮抑制因子的作用。機理研究表明，Nur77通過與p65蛋白結(jié)合，抑制了p65結(jié)合DNA的能力，進而抑制NF-κB活性及其下游細胞因子的釋放。然而，在炎癥信號（如LPS）的刺激下，激活的p38α能夠磷酸化Nur77的第27及143位蘇氨酸，由此導(dǎo)致Nur77功能喪失，阻斷了Nur77對NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的抑制和下游細胞因子的釋放。因此，有效地阻斷p38α的磷酸化能夠保證Nur77發(fā)揮抑制炎癥的獨特功能。基于這一作用機制，研究人員從實驗室自己構(gòu)建的化合物庫篩選出一個特異靶向Nur77小分子化合物PDNPA，它通過結(jié)合Nur77的配體結(jié)合域（LBD），能夠阻斷p38α對Nur77的磷酸化，使得Nur77高效地發(fā)揮其抑炎功能，從而有效地治療膿毒癥，提高小鼠生存率。在此基礎(chǔ)上，林天偉課題組進一步解析了LBD-PDNPA的共晶結(jié)構(gòu)以及LBD-p38α的分子對接模型，在分子水平明確了小分子化合物PDNPA的作用位點，不僅為其作用機制的闡釋提供了可靠證據(jù)，更為新型抗炎藥物的優(yōu)化設(shè)計提供必不可少的分子模型。
??? 該成果是吳喬課題組近年來在Nature Chemical Biology發(fā)表的第四篇研究論文，也是與林天偉結(jié)構(gòu)課題組合作的第三篇文章，充分體現(xiàn)了學(xué)科交叉的優(yōu)勢和趨勢。吳喬實驗室的李莉、劉元和陳航姿，以及林天偉實驗室的李峰偉為該論文的共同第一作者。
（生科辦）
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