許杰團(tuán)隊(duì)在《Oncogene》發(fā)表綜述闡述免疫檢查點(diǎn)蛋白靶向降解在抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)中的作用
近年來(lái)PD-1抗體等免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在部分腫瘤中顯示顯著的療效，然而低應(yīng)答率、獲得性耐藥和免疫相關(guān)不良反應(yīng)等問(wèn)題的存在仍然限制著免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的臨床效果。
近日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院許杰課題組在Oncogene雜志發(fā)表題為“Targeted degradation of immune checkpoint proteins: emerging strategies for cancer immunotherapy”的綜述論文，系統(tǒng)地闡述了通過(guò)靶向降解方法進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的新策略。
雖然現(xiàn)有的抗體藥物具有體內(nèi)半衰期長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)，但可能結(jié)合正常細(xì)胞表面的靶蛋白從而引免疫相關(guān)副作用。由于抗體分子無(wú)法透過(guò)細(xì)胞膜，PD-1/PD-L1等胞內(nèi)區(qū)具有的促癌功能并不能通過(guò)抗體進(jìn)行阻斷。腫瘤細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的PD-1還可能補(bǔ)充被抗體中和的蛋白從而產(chǎn)生耐藥。因此，亟待開(kāi)發(fā)具有不同作用機(jī)制的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
作為藥物發(fā)現(xiàn)的一種創(chuàng)新方法，靶向降解（Targeted degradation）利用細(xì)胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、內(nèi)體-溶酶體系統(tǒng)特異性地降解靶蛋白，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)靶點(diǎn)功能更全面與持續(xù)的干預(yù)。在這篇綜述論文中，許杰與國(guó)內(nèi)外合作者從多個(gè)方面闡述了免疫檢查點(diǎn)蛋白靶向降解的策略，包括蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC）、溶酶體靶向嵌合體（Lysosome-Targeting Chimaera, LYTAC/LYSOTAC）、選擇性自噬（Selective Autophagy）、分子伴侶蛋白介導(dǎo)的自噬（CMA，chaperone-mediated autophagy)等，論文中的圖1對(duì)上述靶向方式的作用機(jī)制進(jìn)行了說(shuō)明：
作者對(duì)已發(fā)現(xiàn)的PD-LYSO和PD-PALM等靶向降解分子及作用機(jī)制進(jìn)行了討論，也對(duì)今后的候選化合物篩選面臨的問(wèn)題和對(duì)策進(jìn)行了闡述。
該論文的通訊作者是許杰研究員，共同作者包括加拿大Sherbrooke大學(xué)的Jean-Philippe Brosseau教授和四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的石虎兵教授。據(jù)悉，許杰課題組在該方向的研究近期獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目的資助，今后將開(kāi)展多重靶向降解分子的發(fā)現(xiàn)等研究。上述研究得到了我院腫瘤免疫研究團(tuán)隊(duì)和表觀遺傳學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。
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https://www.nature.com/articles/s41388-020-01491-w
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