Nature Cell Biology | 徐冬一課題組與合作者揭示癌癥細胞染色體易位形成的分子機制
2019年9月23日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐冬一課題組與高歌、紀建國、孫育杰課題組及中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉迎芳課題組在《Nature Cell Biology》上發(fā)表了題為“The nucleoskeleton protein IFFO1 immobilizes broken DNA and suppresses chromosome translocation during tumorigenesis” 的研究論文。
染色體易位是指不同染色體片段位置的改變，是多種類型癌癥的細胞中的普遍現(xiàn)象，常被用來作為癌癥決定性的診斷表征和治療靶點。染色體易位可能引起基因融合或基因結(jié)構(gòu)破壞，表達嵌合蛋白或異常調(diào)控的蛋白，從而促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。白血病和淋巴瘤等造血系統(tǒng)惡性腫瘤中經(jīng)常伴隨著原癌基因的易位。第一個人類癌癥中常見染色體易位是于1960年發(fā)現(xiàn)的，稱為費城染色體（Philadelphia chromosome）。實際上，超過50%的白血病和淋巴瘤伴有染色體易位，并與特定的癌癥亞型有高度相關(guān)性。同樣，染色體易位所造成的基因組不穩(wěn)定在實體瘤發(fā)展過程中也時有發(fā)生。實體瘤，例如某些腦腫瘤、前列腺癌和肺癌細胞中也有常見的染色體易位現(xiàn)象。許多實體瘤也存在由易位造成的典型的基因融合現(xiàn)象。據(jù)估算，20%的惡性腫瘤是由染色體易位造成的基因融合導(dǎo)致的。盡管染色體易位在腫瘤發(fā)生發(fā)展中如此重要，然而在過去的五六十年中，人們還并不清楚腫瘤細胞如何促進染色體易位，從而進一步驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展。
染色體易位需要產(chǎn)生兩個以上染色體的斷裂、并相互接近和連接。因此，染色體易位的產(chǎn)生與DNA雙鏈斷裂（DNA double strand break, DSB）的形成、DSB末端的運動能力和它的修復(fù)都有關(guān)系。非同源末端連接（non-homologous end joining, NHEJ）修復(fù)是哺乳動物細胞DSB修復(fù)的最主要途徑。在許多細胞類型中缺失任何一個核心的NHEJ蛋白都會發(fā)生高頻率的染色體易位。因此，NHEJ因子在抑制染色體易位方面發(fā)揮著重要作用。但是，目前為止，還不清楚NHEJ如何抑制染色體易位。
核纖層蛋白Lamin A/C等組成的細胞核骨架（Nucleoskeleton）對維持細胞核的正常形態(tài)及染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)十分重要。Lamin A/C蛋白由LMNA基因編碼，它的突變會引發(fā)包括Hutchinson Gilford早衰癥在內(nèi)的多種人類早衰疾病。Hutchinson Gilford早衰癥病人的細胞、老鼠和體外培養(yǎng)細胞的疾病模型中，DNA損傷程度都會增加，DSB修復(fù)缺陷。lamin A在哺乳動物細胞DNA損傷位點的空間位置錨定中發(fā)揮了重要作用，但是它們的作用機制還不清楚，也不清楚這些作用是否與染色體易位有關(guān)。
本課題研究發(fā)現(xiàn)，中間纖維蛋白IFFO1（Intermediate filament family orphan 1）是新的NHEJ蛋白，與XRCC4相互作用，參與DSB修復(fù)。IFFO1還與核纖層蛋白Lamin A/C相互作用，形成細胞核內(nèi)部的核骨架結(jié)構(gòu)。而游離的Lamin A/C也可通過IFFO1和XRCC4被招募到DSB位點，并參與NHEJ途徑修復(fù)DSB。通過XRCC4-IFFO1-Lamin A/C復(fù)合物，NHEJ可以把DNA斷裂末端錨定在細胞核骨架上，從而限制它的移動，抑制染色體易位產(chǎn)生（圖1）。有意思的是，大部分腫瘤細胞中IFFO1基因的啟動子區(qū)被高度甲基化，導(dǎo)致了IFFO1基因的表達沉默。并且癌癥細胞中的染色體易位頻率與IFFO1表達量高度負相關(guān)。而重新表達IFFO1，可以抑制IFFO1表達沉默的癌癥細胞中的染色體易位發(fā)生頻率。這說明，腫瘤細胞通過甲基化IFFO1啟動子區(qū)抑制它的表達，從而促進了染色體易位的產(chǎn)生，進一步驅(qū)動了腫瘤的發(fā)生發(fā)展（圖1）。
圖1. 正常細胞及IFFO1或Lamin A/C缺陷型細胞中染色體易位模式圖
一直以來，細胞核異常是癌癥細胞的細胞學(xué)診斷標準之一，但并不清楚該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。本研究顯示，腫瘤細胞通過破壞IFFO1-Lamin A/C組成的細胞核骨架，促進染色體易位，驅(qū)動腫瘤進一步發(fā)展。這解釋了癌細胞細胞核異常的成因，也為癌癥的早期診斷提供了一個新的生物學(xué)標志物。此外，該研究對DNA修復(fù)、早衰及細胞核和染色體結(jié)構(gòu)領(lǐng)域具有重要的意義。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2013級博士研究生李雯、2014級博士研究生白秀珍和中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院副研究員李軍為該論文的并列第一作者，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐冬一研究員和中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉迎芳研究員為該論文的共同通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高歌、紀建國課題組以及孫育杰課題組為該項目合作者。該項研究得到了國家自然科學(xué)基金委和蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0388-0
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