分子細(xì)胞生物學(xué)團(tuán)隊(duì)揭示ASXL1突變促進(jìn)白血病發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制
ASXL1（Additional sex combs-like）與BAP1（BRCA1-associated protein 1）組成的PR-DUB蛋白復(fù)合物是一類重要的表觀遺傳調(diào)控因子，它通過(guò)催化組蛋白H2AK119ub的去單泛素化（H2AK119ub1），影響染色質(zhì)凝縮狀態(tài)和調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。已知ASXL1在多種髓系血液腫瘤中發(fā)生突變，如骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)等，其突變往往發(fā)生在ASXL1第12個(gè)外顯子附近，導(dǎo)致該蛋白翻譯過(guò)程的提前終止，進(jìn)而產(chǎn)生ASXL1缺失C端的截短型突變。近年來(lái)，已有研究相繼報(bào)道C端截短型ASXL1的突變蛋白能增強(qiáng)BAP1的去泛素化酶活性，影響髓系造血細(xì)胞分化（Balasubramani et al. Nat Commun. 2015）；還獲得與BET家族中最重要的功能蛋白BRD4的結(jié)合能力，影響組蛋白乙?；剑瑢?dǎo)致ASXL1突變細(xì)胞對(duì)BET抑制劑類抗癌藥物的敏感度增加（Yang et al. Blood. 2018）。與眾多表觀遺傳修飾酶類似，ASXL1與BAP1均不具備識(shí)別特定DNA序列的蛋白結(jié)構(gòu)域。那么，PR-DUB蛋白復(fù)合物如何被招募到染色質(zhì)上，將H2AK119ub1等表觀遺傳信息傳遞并決定靶基因轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮其生物學(xué)功能？
近日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院分子細(xì)胞生物學(xué)團(tuán)隊(duì)（簡(jiǎn)稱“MCB團(tuán)隊(duì)”）回答了上述部分重要科學(xué)問(wèn)題，揭示了ASXL1突變促癌的新機(jī)理，相關(guān)成果于7月18日以“Tumor-derived neomorphic mutations in ASXL1 impairs the BAP1-ASXL1-FOXK1/K2 transcription network”為題在線發(fā)表在Protein & Cell雜志上。
該研究主要發(fā)現(xiàn)：1）由ASXL1與BAP1構(gòu)成的PR-DUB蛋白復(fù)合物，通過(guò)與FOXK1和FOXK2等能識(shí)別特定DNA序列的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，進(jìn)而被招募到基因組特定區(qū)域（如基因啟動(dòng)子等），降低該區(qū)域組蛋白H2AK119ub1水平，轉(zhuǎn)錄激活下游靶基因，如VHL, SOCS1/2，TXNIP等抑癌基因；2）在血液腫瘤中，C端截短型ASXL1突變蛋白仍然結(jié)合BAP1，卻完全喪失了與FOXK1和FOXK2蛋白的結(jié)合能力，導(dǎo)致ASXL1突變體通過(guò)顯性負(fù)性突變效應(yīng)（dominant-negative effect），顯著削弱BAP1-ASXL1-FOXK1/K2復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能，下調(diào)系列抑癌基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控葡萄糖代謝、缺氧感知、JAK-STAT等腫瘤相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)白血病細(xì)胞增殖、自我更新，并抑制缺氧狀態(tài)下的細(xì)胞凋亡。
圖1. 腫瘤來(lái)源ASXL1突變抑制BAP1-ASXL1-FOXK1/K2轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
事實(shí)上，除了FOXK1和FOXK1之外，ASXL1和BAP1還分別與眾多能識(shí)別特定DNA序列的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，該工作豐富了我們對(duì)PR-DUB蛋白復(fù)合物決定下游靶基因轉(zhuǎn)錄的科學(xué)認(rèn)知，也將為深入探討ASXL1和BAP1突變?nèi)绾握{(diào)控腫瘤相關(guān)信號(hào)通路提供新的研究思路。
據(jù)悉，復(fù)旦大學(xué)博士夏玉坤、博士生曾伊蓉為本文共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院葉丹研究員為通訊作者。該工作還得到了復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院丁琛教授、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院楊楨副教授、中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所楊琛研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院唐玉杰教授的大力支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s13238-020-0075
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