超越分泌胰島素：胰島β細(xì)胞分泌microRNA，調(diào)節(jié)肝糖輸出和全身糖穩(wěn)態(tài)
? ?近日，南京大學(xué)張辰宇教授團(tuán)隊(duì)和英國(guó)劍橋大學(xué)Antonio Vidal-Puig 教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)慢性高脂刺激胰島β細(xì)胞分泌microRNA29家族進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，被輸送至肝臟，導(dǎo)致肝細(xì)胞的胰島素抵抗和肝糖輸出增加。相關(guān)成果 “Pancreatic β cells control glucose homeostasis via the secretion of exosomal miR-29 family” （Jan 2021，Volume 10， Issue 3）發(fā)表在Journal of Extracellular Vesicles上。
? ?自胰島素被發(fā)現(xiàn)后的100多年時(shí)間里，胰島β細(xì)胞被認(rèn)為只能分泌胰島素。胰島β細(xì)胞分泌的胰島素作用于肝臟，骨骼肌和脂肪組織等全身組織和細(xì)胞上的胰島素受體，從而調(diào)控全身的糖穩(wěn)態(tài)。雖然從胰島素，胰島素抵抗的信號(hào)傳導(dǎo)以及傳統(tǒng)細(xì)胞因子調(diào)控器官組織間的糖代謝角度，對(duì)糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控，2型糖尿病的機(jī)制研究取得了很大進(jìn)展，但是離完全理解糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制相差很遠(yuǎn)，也影響了2型糖尿病的防治。另一方面，此前，張辰宇課題組已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外miRNA是一種新的細(xì)胞間交流形式。他們是最早報(bào)道m(xù)iRNA在不同生理或病理狀態(tài)下選擇性分泌的人之一；同時(shí)，也報(bào)道了分泌的miRNA在受體細(xì)胞中的攝取和功能。
? ?在這項(xiàng)新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)高水平的游離脂肪酸可以選擇性地誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的胰島β細(xì)胞分泌miR-29s。作者首先用了三種小鼠模型（ob/ob小鼠、高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠和饑餓小鼠）證明了由病理和生理?xiàng)l件引起的高濃度自由脂肪酸均可以刺激小鼠的胰島分泌miR-29家族進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。并且在肥胖人群的血清樣本中，也檢測(cè)到了升高的miR-29家族。接下來(lái)，作者又用了三種轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型證明了胰島分泌的miR-29家族的靶器官和功能。胰島特異性過(guò)表達(dá)miR-29家族的小鼠和特異性過(guò)表達(dá)用于示蹤的突變miR-29a的小鼠聯(lián)合證實(shí)了胰島分泌的miR-29家族會(huì)被肝臟攝取，通過(guò)靶向p85α（PI3K的調(diào)節(jié)亞基）負(fù)調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路，減弱胰島素對(duì)肝糖輸出的抑制作用，進(jìn)而導(dǎo)致系統(tǒng)性胰島素抵抗的發(fā)生。更有意義的是，在小鼠的胰島中特異性敲低miR-29家族后，可以明顯改善該小鼠在高脂條件下對(duì)胰島素的敏感性。
? ?綜上所述，該研究具有以下重要意義：
? ?首先，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)肝臟胰島素抵抗的全新機(jī)制。高濃度自由脂肪酸不僅可以直接作用于肝臟，還可以刺激胰島分泌miR-29家族，進(jìn)而造成肝臟胰島素抵抗。第二，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了胰島β細(xì)胞的全新功能。β細(xì)胞不僅可以分泌傳統(tǒng)激素，還可以分泌microRNA進(jìn)行糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。第三，該研究還揭示了分泌microRNA的新作用。第四，該研究第一次證實(shí)了胰島β細(xì)胞也會(huì)參與到胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中，并且該研究發(fā)現(xiàn)分泌miR-29家族的升高出現(xiàn)在肥胖小鼠發(fā)生胰島素抵抗之前，提示分泌miR-29家族很可能是開(kāi)啟胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的重要因素。第五，該研究為糖尿病的治療提供了新的思路，或許只是針對(duì)胰島素的干預(yù)是不夠充分的，應(yīng)該針對(duì)這些具有功能分泌microRNA展開(kāi)聯(lián)合用藥。張辰宇教授認(rèn)為，需要有更多的研究去進(jìn)一步揭示胰島的分泌microRNA及其生物學(xué)功能，發(fā)現(xiàn)更多普適性的意義，為2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及糖穩(wěn)態(tài)的器官間調(diào)控提供新的思路。
? ?該項(xiàng)目依托南京鼓樓醫(yī)院分子診斷與治療中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院細(xì)胞外非編碼RNA創(chuàng)新單元，南京大學(xué)生命科學(xué)高等研究院，江蘇省小核糖核酸工程研究中心，南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院；其它合作單位還包括上海瑞金醫(yī)院和上海第六人民醫(yī)院賈偉平教授課題組。該項(xiàng)目得到國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 31741066, 31200874, 81101330, 81250044），中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)（No. 020814380148）和國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研發(fā)計(jì)劃（No. 2017YFC0909700）的支持。
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