朱景寧課題組在強(qiáng)迫癥和焦慮癥共病的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制 和潛在改善靶點(diǎn)研究方面取得新進(jìn)展
現(xiàn)代社會，緊張而充滿壓力的工作生活往往引發(fā)強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder）和焦慮癥（anxiety disorders）。60歲以下成年人中焦慮癥的終生患病率約為30-35%，而一般人群中完全強(qiáng)迫癥的終生患病率約為2-3%、強(qiáng)迫癥狀的終生患病率則高達(dá)25%以上。二者均被WHO列為全球非致命健康損失的主要貢獻(xiàn)者。強(qiáng)迫癥以反復(fù)闖入的、不可控的強(qiáng)迫思維（obsessions）和儀式化的、重復(fù)的強(qiáng)迫行為（compulsions）為主要癥狀，而強(qiáng)迫行為的發(fā)生往往是為了摒棄強(qiáng)迫思維和緩解由強(qiáng)迫思維引起的焦慮，提示強(qiáng)迫癥與焦慮癥密切相關(guān)。事實(shí)上，流行病學(xué)調(diào)查表明，焦慮癥是強(qiáng)迫癥最常見的共病。然而，二者共病的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)和臨床有效治療靶點(diǎn)至今不明。
? ?近日，我校生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和腦科學(xué)研究院朱景寧教授團(tuán)隊(duì)在強(qiáng)迫癥和焦慮癥共病的神經(jīng)機(jī)制和潛在改善靶點(diǎn)的研究中取得重要進(jìn)展。該課題組在其近年來對下丘腦調(diào)控基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能系列研究（Zhuang et al., J Clin Invest, 2018; Ji et al., Mol Psychiatry, 2019）的基礎(chǔ)上，新構(gòu)建了HDC-Cre大鼠（HDC為體內(nèi)催化組胺合成的關(guān)鍵酶），并發(fā)現(xiàn)選擇性激活中樞組胺能神經(jīng)系統(tǒng)的唯一起源下丘腦結(jié)節(jié)乳頭體核（tuberomammillary nucleus, TMN）到伏隔核（nucleus accumbens, NAc）核心部的組胺能直接神經(jīng)投射能夠通過作用于突觸前H3受體，改善由急性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮和強(qiáng)迫癥樣行為（圖1）。NAc核心部中的組胺H3受體作為突觸前異身受體發(fā)揮選擇性抑制谷氨酸能而非GABA能突觸傳遞的作用。盡管組胺H3受體在來自內(nèi)側(cè)前額葉皮層的前邊緣皮層（prelimbic prefrontal cortex, PrL）、基底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala, BLA）和腹側(cè)海馬（ventral hippocampus, vHipp）的谷氨酸能神經(jīng)投射的軸突末梢均有表達(dá)，但光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)選擇性操控表明，只有PrL-NAc通路才是NAc核心部谷氨酸能神經(jīng)傳入中唯一同時(shí)介導(dǎo)焦慮和強(qiáng)迫癥樣行為的神經(jīng)環(huán)路。抑制PrL-NAc谷氨酸能神經(jīng)環(huán)路可預(yù)防急性束縛應(yīng)激誘發(fā)的焦慮伴強(qiáng)迫癥樣行為，而組胺或H3受體選擇性激動(dòng)劑RAMH則可顯著改善光激活PrL-NAc谷氨酸能神經(jīng)環(huán)路誘導(dǎo)的焦慮伴強(qiáng)迫癥樣表型（圖2）。?
圖1. 光遺傳學(xué)選擇性激活TMN-NAc組胺能神經(jīng)投射改善由束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠焦慮樣和強(qiáng)迫癥樣行為
圖2. 激活組胺H3受體改善由光遺傳學(xué)選擇性激活PrL-NAc谷氨酸能神經(jīng)環(huán)路誘導(dǎo)的焦慮伴發(fā)強(qiáng)迫癥樣行為
該研究成果揭示了一條介導(dǎo)強(qiáng)迫癥和焦慮癥共病的PrL-NAc谷氨酸能神經(jīng)環(huán)路，而該環(huán)路受到組胺H3突觸前異身受體的調(diào)控。這一成果將為臨床認(rèn)識強(qiáng)迫癥和焦慮癥共病發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制、深部腦刺激NAc治療難治性強(qiáng)迫癥和焦慮癥的神經(jīng)機(jī)制以及靶向突觸前H3受體潛在治療策略的研發(fā)提供了全新的視角。
? ? 該項(xiàng)研究成果以“Targeting presynaptic H3 heteroreceptor in nucleus accumbens to improve anxiety and obsessive-compulsive-like behaviors”為題于2020年11月30日在PNAS上在線發(fā)表（https://www.pnas.org/content/early/2020/11/25/2008456117）。生命科學(xué)學(xué)院副研究員張瀟洋、博士后彭詩宇（現(xiàn)為上海交大醫(yī)學(xué)院附屬精衛(wèi)中心助理研究員）、博士研究生沈麗萍和副研究員莊乾興（現(xiàn)為南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系教授）為論文的共同第一作者，副研究員李斌（現(xiàn)為南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院副研究員）為共同通訊作者，本科生史明潤和馬天宇參與了本項(xiàng)工作的研究。該工作受到國家自然科學(xué)基金和江蘇省自然科學(xué)基金的資助。版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com