周玉峰團隊與合作者揭示長鏈非編碼RNA在兒童哮喘中的調(diào)控新機制
哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道疾病，近年來，其發(fā)病率呈快速上升的趨勢，國內(nèi)1990-2010年兒童哮喘的發(fā)病率從1.09%增至3.02%，20年增加了2.8倍。目前上海市兒童的哮喘發(fā)病率已超過8%，成為國內(nèi)發(fā)病率最高的城市，嚴重影響著兒童的生長發(fā)育及身心健康。哮喘是一種是由遺傳、環(huán)境和表觀遺傳學因素等相互作用而引起的一種免疫炎癥性疾病。由于DNA序列不可能在短期內(nèi)發(fā)生劇烈變異，說明哮喘發(fā)病率上升主要與環(huán)境和表觀遺傳學因素改變有關。表觀遺傳學是不依賴于DNA序列變化而由染色質(zhì)改變產(chǎn)生的可穩(wěn)定遺傳的表型，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、RNA修飾、非編碼RNA等。
近年來，復旦大學生物醫(yī)學研究院/附屬兒科醫(yī)院周玉峰課題組圍繞環(huán)境和表觀遺傳學因素對哮喘及過敏性疾病的影響方面進行了大量研究工作，取得了系列成果。在環(huán)境因素方面：闡明了PM2.5和DNA甲基化（The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2020，PMID: 31647966）、微生態(tài)（The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2019，PMID: 30578876）對哮喘和過敏性疾病的影響及機制。在表觀遺傳學方面：發(fā)現(xiàn)了miRNA（miR-511-3p）（The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2018，PMID: 28629744）和長鏈非編碼RNA（LncRNA PTPRE-AS1）和組蛋白甲基化修飾（Science Advances，2019，PMID: 31844669）在哮喘和過敏性疾病的診斷和治療中的作用及機制。
近日，我院周玉峰團隊聯(lián)合復旦大學附屬兒科醫(yī)院錢莉玲團隊合作，揭示了LncRNA和組蛋白乙酰化修飾在調(diào)控M2型巨噬細胞活化及兒童過敏性哮喘中的分子作用機制。7月23日，相關成果以 “Lnc-BAZ2B promotes M2 macrophage activation and inflammation in asthmatic children through stabilizing BAZ2B pre-mRNA”為題在線發(fā)表于《變態(tài)反應與臨床免疫學雜志》（The Journal of Allergy and Clinical Immunology，JACI）。
該研究通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)在兒童哮喘患者外周血單核細胞中，Lnc-BAZ2B的表達明顯升高。功能研究發(fā)現(xiàn)Lnc-BAZ2B能促進M2型巨噬細胞活化：在巨噬細胞中敲低Lnc-BAZ2B的表達可顯著抑制M2型巨噬細胞相關基因CLEC7A,IL-1RA,CCL18,IRF4等的表達；而過表達Lnc-BAZ2B則促進M2型巨噬細胞活化相關基因的表達。在機制研究方面發(fā)現(xiàn)：Lnc-BAZ2B 5’端與BAZ2B 的前體RNA（BAZ2B pre-mRNA）3’端形成互補配對，保護BAZ2B pre-mRNA不易受RNA酶降解從而穩(wěn)定BAZ2B pre-mRNA而促進BAZ2B 的表達。BAZ2B作為含溴結(jié)構(gòu)域家族的成員之一，是H3K14ac的讀碼器，其生物學功能尚未完全明確。作者研究發(fā)現(xiàn)BAZ2B可與IRF4啟動子區(qū)H3K14ac乙?；稽c結(jié)合，促進IRF4的轉(zhuǎn)錄，而IRF4是M2型巨噬細胞活化的關鍵轉(zhuǎn)錄因子。在體內(nèi)過表達Lnc-BAZ2B，可增強蟑螂提取物誘發(fā)的過敏性哮喘小鼠的哮喘癥狀；而敲低Baz2b則能夠減輕哮喘小鼠的哮喘癥狀。
綜上，該研究提示Lnc-BAZ2B能促進巨噬細胞M2活化而加重哮喘。Lnc-BAZ2B通過穩(wěn)定BAZ2B pre-mRNA而促進BAZ2B的表達。BAZ2B作為H3K14ac的讀碼器，能促進M2相關基因特別是IRF4的表達從而促進巨噬細胞M2活化。體內(nèi)及體外實驗表明Lnc-BAZ2B及BAZ2B在加重哮喘疾病的過程中發(fā)揮重要作用，可成為哮喘患兒潛在的診斷及治療靶標。
據(jù)悉，復旦大學附屬兒科醫(yī)院碩士研究生夏莉、博士后王香、劉麗娟醫(yī)師、和付勁蓉醫(yī)師為文章的共同第一作者；復旦大學生物醫(yī)學研究院/附屬兒科醫(yī)院周玉峰研究員和附屬兒科醫(yī)院錢莉玲研究員為文章的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)31026-5/abstract
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