甘建華課題組和李繼喜課題組合作發(fā)表線粒體核酸酶MGME1介導(dǎo)DNA降解的研究成果
我院甘建華課題組和李繼喜課題組的合作研究“人源線粒體核酸酶MGME1介導(dǎo)DNA降解的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（Structural insights into DNA degradation by human mitochondrial nuclease MGME1）”，于2018年9月21日在著名期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上在線發(fā)表。該研究解析了人源線粒體核酸酶MGME1與二價(jià)金屬錳離子及DNA底物的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，闡明了MGME1識(shí)別不同底物DNA并介導(dǎo)DNA降解的分子機(jī)制，有助于進(jìn)一步理解MGME1缺陷引起相關(guān)線粒體疾病的發(fā)生機(jī)制。
人源MGME1（或DDK1）是線粒體特有的高度保守核酸酶，在線粒體DNA復(fù)制及代謝中起著極其重要的作用。MGME1基因缺陷可以引起一系列相關(guān)疾病的發(fā)生，比如外眼肌癱瘓及呼吸衰竭等。與其他廣泛分布于多個(gè)細(xì)胞器的核酸酶不同，MGME1是線粒體特有的核酸酶，因此可作為治療相關(guān)疾病的理想藥靶。MGME1識(shí)別并可雙向剪切單鏈DNA（ssDNA）、DNA-RNA嵌合體以及雙鏈DNA，但其發(fā)揮功能的分子機(jī)制目前并不清楚。甘建華課題組與李繼喜課題組合作通過X-光晶體衍射方法解析了MGME1與錳離子以及3種不同DNA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)MGME1除了具有二價(jià)金屬離子輔助催化活性外，同時(shí)在底物識(shí)別和剪切導(dǎo)向上具有與其他雙鏈DNA缺口修復(fù)復(fù)合物RecBCD及AddAB不同的結(jié)構(gòu)特征。該工作的發(fā)現(xiàn)可進(jìn)一步解釋MGME1中’loss-of-function’致病的分子機(jī)制，針對(duì)活性位點(diǎn)及DNA結(jié)合口袋設(shè)計(jì)抑制性化合物也為未來的藥物發(fā)現(xiàn)打下理論基礎(chǔ)。
圖1. 線粒體特有陽離子依賴性核酸酶MGME1的三維結(jié)構(gòu)
該項(xiàng)工作獲得了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金委的支持。博士生楊春為第一作者，甘建華教授和李繼喜教授為論文共同通訊作者。
全文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky855/5104735
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